LOS MARCADORES MOLECULARES SERAN DETERMINANTES EN EL DIAGNOSTICO PRECOZ DE LOS TUMORES

RESUMEN

El presente trabajo es una revisión de la bibliografía científica referente a los marcadores tumorales, aparecidos en los 3 últimos años.

De la información recopilada puede deducirse que la mayoría de los marcadores no pueden ser empleados con fines diagnósticos pero son de gran utilidad para el pronóstico como factor predictivo, detección precoz de la recidiva tumoral o el control de la eficacia del tratamiento.

PALABRAS CLAVE

Cáncer

Diagnostico precoz

Marcador tumoral

Factor predictivo

Recidiva tumoral

¿QUE SON MARCADORES TUMORALES?

Los marcadores tumorales son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Incluyen antígenos de superficie celular, proteínas citoplásmicas, enzimas y hormonas. Sin embargo, en la práctica clínica el término habitualmente se aplica a aquellas moléculas que pueden detectarse en el plasma u otros líquidos corporales. Su principal utilidad en la medicina clínica ha sido como prueba de laboratorio que apoya al diagnostico. Algunos marcadores tumorales también tienen valor para determinar la respuesta a la terapéutica y para indicar la recidiva durante el periodo de seguimiento.

Los marcadores tumorales pueden encontrarse, por lo general, en la sangre o en la orina. Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o del cuerpo en respuesta al cáncer u otras condiciones.

La mayoría de los marcadores tumorales pueden ser producidos tanto por células normales, como por células cancerosas, incluso en pequeñas cantidades. En ocasiones, enfermedades no cancerosas también pueden provocar que los niveles de ciertos marcadores tumorales se incrementen más de lo normal. Aún así, no toda persona con cáncer puede presentar niveles elevados de algún marcador tumoral en particular.

Por estas razones, sólo unos cuantos marcadores tumorales se usan comúnmente.
En años recientes, han comenzado a desarrollarse nuevos tipos de marcadores tumorales. Con los avances tecnológicos, los niveles de ciertos materiales genéticos (ADN o ARN), pueden ya medirse en la actualidad.

Avances y Perspectivas en el diagnóstico molecular del Cáncer

Generalmente, los marcadores tumorales no se usan para diagnosticar el cáncer; en la mayoría de los casos, el cáncer puede diagnosticarse solamente mediante una biopsia. Pero los marcadores tumorales pueden contribuir a determinar si el cáncer es probable. También pueden ayudar a diagnosticar la fuente de la propagación de la enfermedad en un paciente cuando se desconoce el origen de su cáncer.

Para poder realizar un diagnóstico precoz se están estudiando los procesos implicados en su aparición, principalmente las modificaciones post-translacionales tales como fosforilación, degradación y glicosilación. Las principales enzimas que participan en dichos procesos son las kinasas, un tipo de enzimas muy importantes, ya que regulan las señales mitogénicas y angiogénicas, que podrían estar muy relacionadas con la tumorogénesis. Además la Tirosín Kinasa y sus substratos son muy útiles como marcadores de células cancerosas debido a su poder discriminatorio en la clasificación molecular del Cáncer (diagnóstico), también se pueden utilizar para la prevención y para el tratamiento (balas mágicas). La actividad de este tipo de enzimas se ha demostrado mediante el análisis de tejidos cancerosos que muestran proteínas hiperfosforiladas con residuos de tirosina, dichas proteínas no se observan en tejidos sanos.

Los marcadores tumorales no son específicos de cáncer como demuestra el tener valores normales, sino que son sustancias producidas por las células normales, cuya concentración o liberación celular se incrementa ante la presencia de un tumor maligno. Su sensibilidad está relacionada con el número de células y su acceso a la circulación; de ahí que esté íntimamente ligada al estadio tumoral. En general, la mayoría de marcadores son poco sensibles en estadíos iniciales. Por el contrario, su sensibilidad y especificidad se incrementa notablemente en estadíos avanzados. Para evaluar correctamente un resultado de marcador, es importante tener en cuenta 3 aspectos:

Determinación de la eficacia del tratamiento del cáncer

El uso más importante de los marcadores tumorales es en el seguimiento de pacientes que están siendo tratados contra el cáncer, especialmente en su etapa avanzada. Si un marcador tumoral está disponible para un tipo específico de cáncer, es mucho más fácil medir el marcador para ver si el tratamiento está funcionando en lugar de repetir las radiografías del tórax, las tomografías computarizadas, las gammagrafías óseas u otras pruebas complicadas; además resulta menos costoso.
Si el nivel del marcador en la sangre disminuye, es casi siempre una señal de que el tratamiento está surtiendo efecto. Por otra parte, si aumenta el nivel del marcador, entonces probablemente se deba cambiar el tratamiento (se da la excepción si el cáncer es muy sensible a un tratamiento de quimioterapia en particular. En ese caso, la quimioterapia puede causar la muerte rápida de muchas células cancerosas y liberar grandes cantidades del marcador, lo que hará que el nivel del marcador en la sangre aumente temporalmente).

MATERIAL Y MÉTODO

El material que hemos utilizado se ha basado principalmente en artículos cientìficos, revistas y libros relacionados con el tema.

La búsqueda se ha efectuado a través de Internet, en las bases de datos más importantes, como PubMed, Medline o el IME (Índice Medico Español).

Las palabras claves para la búsqueda fueron: “molecular biomarker” AND “early diagnosis cancer” limitando la búsqueda a artículos de revisión publicados en los 3 últimos años. Se consiguieron un total de 13 artículos que fueron repartidos a los miembros del grupo con el objetivo de que cada uno trabajase individualmente y finalmente hacer una puesta en común, y confeccionar el trabajo.

MARCADORES TUMORALES ESPECIFICOS

TUMORES CANCEROSOS COMUNES ASOCIADOS CON MARCADORES TUMORALES

Tumores trofoblásticos gestacionales

Los tumores trofoblásticos son un ejemplo ideal de la aplicación de los marcadores tumorales cuando existe un tratamiento curativo de la neoplasia. El marcador tumoral empleado es la  -HCG y es útil en:

Diagnóstico. Niveles séricos de  -HCG superiores a los correspondientes a la semana de gestación o la persistencia o incremento de los niveles de  -HCG tras un embarazo a término sugieren la existencia de enfermedad trofoblástica.

Evolución. La persistencia de niveles muy elevados de  -HCG a las 4 semanas después de la evacuación de la mola, el incremento de los mismos o la persistencia de niveles detectables más allá de las 8 semanas postparto, indica persistencia del tejido molar y la necesidad de iniciar tratamiento quimioterápico.

Control de la eficacia del tratamiento. El control seriado de  -HCG permite conocer la eficacia terapéutica, con un descenso continuo en los casos con buena respuesta.

Carcinomas epiteliales de ovario

El principal marcador para el estudio de pacientes con cáncer de ovario es el CA 125. Su sensibilidad se relaciona con el estadio (estadio I: 50%, estadio II: 70%, estadios III y IV: 90%) y el tipo histológico, presentando su máxima sensibilidad en los carcinomas serosos,. El CA 125 no es un marcador específico de cáncer de ovario con incrementos importantes en neoplasias de endometrio o carcinomas pulmonares. Se pueden detectar falsos positivos en pacientes con derrames pleurales, ascíticos, pericárdicos o en mujeres embarazadas (liquido amniótico). Incrementos moderados de CA125 se detectan en pacientes con endometriosis y esporádicamente en pacientes con quistes ováricos o con miomas uterinos. Las principales aplicaciones del CA 125 son:

Diagnóstico. La positividad del CA 125 en pacientes con una masa abdominal indica, con elevada probabilidad, sobre todo en mujeres postmenopáusicas, la existencia de una neoplasia ginecológica, principalmente ovárica. En mujeres premenopáusicas hay que descartar la existencia de endometriosis.

Pronóstico. La negatividad del CA 125 al diagnóstico o su negativización durante los 2 primeros meses de tratamiento, es un signo de buen pronóstico.

Detección precoz de recidivas. La determinación seriada de marcadores tumorales cada dos o tres meses, permite el diagnóstico precoz de la recidiva tumoral en el 85% de los pacientes con neoplasia ovárica.

Control evolutivo. La determinación seriada de CA 125 permite el control de la eficacia terapéutica. La negativización del CA 125 es un signo de buena respuesta a la quimioterapia, si bien no excluye la existencia de pequeños restos tumorales.

Carcinoma epidermoide de cérvix

El principal marcador utilizado en estos tumores es el SCC, solo o en combinación con el CYFRA 21.1. Las principales aplicaciones son:

Diagnóstico de extensión. Su sensibilidad oscila entre el 15-20% en estadio I, 43-70% en estadio II, 83-91% en estadio III y superior al 90% en estadio IV. La positividad del SCC o CYFRA pretratamiento se relacionan con el grado histológico, diferenciación celular, infiltración de la pared, invasión ganglionar y tamaño del tumor. Una paciente con positividad de estos marcadores tiene una probabilidad superior al 80% de tener invasión parametrial.

Pronóstico: La positividad pretratamiento de los marcadores indica un mayor riesgo de recidiva tumoral.

Diagnóstico precoz de recidiva. La determinación seriada de SCC permite el diagnóstico precoz de recidiva en el 70% de las pacientes. Es importante descartar como causas de falsos positivos de SCC la insuficiencia renal y patologías cutáneas como la dermatomiositis o el pénfigo.

Cáncer de Mama

El EGTM recomienda para este tumor el estudio de una mucina (CA 15.3, MCA, CA 549 o B27.29) y CEA. El empleo de más de uno de los antígenos mucínicos no aporta ninguna información adicional a la que se obtiene utilizando uno sólo de ellos. La sensibilidad de los marcadores es baja en estadios loco-regionales, (15 y 35 %), lo que imposibilita su empleo en el diagnóstico. En esta fase la positividad del marcador indica con una elevada probabilidad la existencia de afectación ganglionar o metástasis a distancia. El estudio preoperatorio de los marcadores también tiene valor pronóstico independiente, con un riesgo entre 2 y 4 veces superior en las pacientes con incremento de los mismos.

Diagnóstico precoz de recidiva. La determinación secuencial de CEA y CA 15.3 permite detectar precozmente (antes que otros métodos de imagen), alrededor del 70% de las metástasis con una especificidad del 99%. Asimismo, la determinación secuencial de estos marcadores en el seguimiento de las enfermas con tumores metastásicos permite el control evolutivo y la valoración de la eficacia terapéutica en la mayoría de pacientes.

Marcadores pronósticos. Los receptores estrogénicos ER y ER, tienen un papel fundamental en la fisiopatología del cáncer de mama. La sobreexpresión del Er, está bien definida como un factor pronóstico y predictivo. En el caso del ER no es así. La sobreexpresión de receptores de progesterona, indica que la vía de ER está intacta, considerando el tumor como ER-negativo. Este método no está todavía estandarizado, y cada laboratorio usa un cóctel inmunhistoquímico distinto.

HER-2, es un protoncogen que codifica una glicoproteína Tirosincinasa. La sobreexpresión de este oncogen esta asociado a pacientes con prueba de nódulo mamario positivo. Además está asociado a una mejor respuesta al tratamiento quimioterápico con doxorubicin.

Tumores Germinales de Testículo

Los tumores germinales representan aproximadamente el 90% de los tumores testiculares y pueden subdividirse en dos grandes grupos histológicos: seminomas y no seminomas. Estos tipos histológicos pueden aparecer en forma pura o mixta. La clasificación histológica y por estadio de los tumores testiculares es muy importante, ya que en ellas se basa el tratamiento y la respuesta.

La alfa-fetoproteína (AFP) y la  -HCG son los marcadores utilizados en el control de estos tumores. La  -HCG se halla elevada en el 40-45% de los pacientes con tumores no seminomatosos, mientras la AFP tiene una sensibilidad del 50-60%. Uno u otro marcador es positivo en el 70-85% de los tumores no seminomatosos. La AFP está producida por células del seno endodérmico, mientras la ß-HCG lo sería por las células del sincitiotrofoblasto gigante asociadas o no a otros componentes de coriocarcinoma. La aplicación de estos marcadores sería:

a) Diagnóstico. La detección de valores elevados de AFP y/o  -HCG indica con elevada probabilidad la existencia de un tumor maligno.

b) Valor pronóstico. Los pacientes con niveles muy elevados de AFP y/o  -HCG (>1000 ng/ml o 100.000 mU/ml, respectivamente) tienen mal pronóstico.

Cáncer de Próstata

El marcador tumoral del cáncer de próstata es el antígeno prostático específico (PSA) que, a pesar de su nombre, no es específico, detectándose incrementos séricos en las hiperplasias benignas de próstata (HBP) y en las prostatítis. La sensibilidad del PSA oscila según el estadio: 17% en estadio A, 43% en estadio B, 77% en estadio C y 89% en estadio D, respectivamente. La utilidad del PSA sería:

Diagnóstico. Diversos estudios han demostrado que la determinación del PSA junto con el tacto rectal permiten la detección precoz del cáncer de próstata. Su eficacia depende del nivel de sospecha que adoptemos. El 65-70% de las neoplasias prostáticas presentan niveles de PSA superiores a 10 ng/ml, mientras sólo el 3% de las HBP no complicadas y el 27% de las complicadas tienen valores superiores. Si adoptamos un nivel de sospecha de 4 ng/ml, la sensibilidad diagnóstica se incrementa al 80-90%, pero el porcentaje de falsos positivos aumenta al 25 y 50% en los pacientes con HBP.

Para incrementar la especificidad del PSA entre 4 y 10 ng/ml se han empleado diversos sistemas, siendo el método mas empleado hoy la relación entre el PSA libre/PSA total. A menor cociente, mayor probabilidad de cáncer (mayor especificidad), pero la sensibilidad disminuye. Se considera como normales los cocientes superiores al 20%. El 94% de los cánceres de próstata tienen cocientes inferiores al 20%, con una especificidad del 34%.

Pronóstico. Diversos autores han indicado también el interés pronóstico de PSA, con mayor supervivencia de los pacientes con niveles de PSA inferiores a 30 ng/ml.

Diagnóstico precoz, control evolutivo. El PSA es de gran utilidad en el seguimiento y en el diagnóstico precoz de recidiva en pacientes prostatectomizados. Los niveles de PSA en un paciente sin próstata son indetectables. La persistencia de incrementos seriados tras la prostatectomía, indica la existencia de una recidiva tumoral. Su control seriado indicará la respuesta a las terapias que se administren.

Carcinoma medular de tiroides.

El principal marcador empleado es la calcitonina (CT), hormona proteica (PM 3600) producida por las células C del tiroides y por las paratiroides. En la mayoría de carcinomas medulares (90%) existe una hipersecreción de CT, asociándose su ausencia a tumores muy indiferenciados. Hay que tener presente que niveles elevados de CT se pueden hallar en otras enfermedades como el síndrome de Zollinger-Ellison, el carcinoide y algunas neoplasias pulmonares, principalmente en carcinomas escamosos y de células pequeñas. En los pacientes con cáncer medular, tras la extirpación del tumor, la determinación secuencial de CT permite conocer la evolución de la enfermedad, así como la aparición de recidiva tumoral.

Carcinomas colorrectales.

El CEA es el principal marcador empleado en este tumor, con una sensibilidad que oscila entre el 4% en los estadios A, 44% (61/138) en los estadios B, 61% (75/123) en los estadios C y 86% (90/104) en los estadios D de Dukes. Como otros marcadores, la determinación preoperatoria de CEA y de CA 19.9 tiene valor pronóstico, siendo independiente del estadio de Dukes.

Una de las principales aplicaciones del CEA es en la detección precoz de recidiva, con una sensibilidad que oscila entre el 60 y 89%. Otra importante aplicación de los marcadores es en la monitorización de la respuesta de los pacientes con enfermedad avanzada, dónde la sensibilidad del CEA es superior al 90%.

Prueba de Sangre Oculta en las Heces (FOBT): La Prueba de Sangre Oculta en las Heces es otro biomarcador con una importancia clínica crucial a la hora de evidenciar el riesgo de cáncer. Es una técnica no invasiva que limita el uso del colonoscopio y otro tipo de técnicas. Supone una forma de chequear la presencia de sangre en las heces, que evidenciaría una alta probabilidad de cáncer del colon o de pólipos. Es capaz de detectar pequeñas cantidades de sangre que pasarían desapercibidas en una simple inspección visual.

Carcinoma de páncreas. Carcinoma gástrico

Los marcadores empleados en ambas neoplasias, son el CEA, CA 19.9 y TAG-72. El CA 19.9 es el marcador principal en el cáncer de páncreas con incrementos importantes (media 1680 U/ml) en el 60-90% de los tumores, según el estadio. El CA 19.9 se incrementa también en pacientes con colestasis, si bien las concentraciones son en general inferiores a 500 U/ml. El CEA puede utilizarse como complemento al CA 19.9, con una sensibilidad algo menor, mientras el TAG suele ser negativo. La aplicación principal de los marcadores se centra en ayudar al diagnóstico y en el control evolutivo de la neoplasia.

En cáncer gástrico no existe un marcador ideal, debiendo combinar los tres marcadores para obtener una sensibilidad aceptable. La sensibilidad obtenida individualmente oscila entre el 30 y 76% para el CA 19,9 y TAG-72 y del 25 al 60% para el CEA. Uno u otro marcador es positivo entre el 50 y 90% de los carcinomas gástricos. La principal aplicación de los marcadores es como ayuda al diagnóstico, en el diagnóstico precoz de recidiva y en la monitorización terapéutica.

Carcinoma Hepatocelular (CHC)

El principal marcador tumoral del CHC es la AFP. La AFP no es específica de CHC, incrementándose sus niveles en diversas hepatopatías, tanto agudas como crónicas. Para distinguir el origen tumoral o no tumoral de la AFP es útil el empleo de los 3 criterios sugeridos en el inicio de este artículo: descartar patología benigna, nivel de AFP y control evolutivo. En las hepatopatías no tumorales, las concentraciones de AFP rara vez superan los 60 o 70 ng/ml, mientras que el 50% de los CHC tienen niveles superiores. Tan sólo otras dos enfermedades pueden presentar estas concentraciones tan elevadas de AFP, la tirosinemia hereditaria y el carcinoma testicular avanzado. En casos dudosos, hay que realizar determinaciones seriadas cada quince días, sugiriendo neoplasia los incrementos seriados o emplear la electroforesis con lectinas, que diferencia la AFP de origen hepático normal de la de origen tumoral. La aplicación de la AFP en el CHC sería:

Cáncer de pulmón

Dentro del cáncer de pulmón existen 4 variedades histológicas principales, con distinta respuesta terapéutica. El carcinoma indiferenciado de células pequeñas (CICP) es el de mayor agresividad y con elevada respuesta al tratamiento quimioterápico. En las demás variedades histológicas, adenocarcinomas, carcinomas de células grandes (CICG) y carcinomas escamosos, el tratamiento de elección es la cirugía.

No existe ningún marcador específico de cáncer de pulmón, empleándose combinaciones de varios marcadores. El CYFRA 21.1 es el que presenta una mayor sensibilidad: 70% en tumores loco-regionales y 87% en tumores metastásicos, sin una clara relación con el tipo histológico. El SCC, predomina en el carcinoma escamoso y es siempre negativo en los CICP, con una sensibilidad de alrededor del 30% en los tumores loco-regionales y del 55% en los casos avanzados. La NSE predomina en los CICP con una sensibilidad que oscila entre el 50 y 80% según sea intratorácico o extratorácico. Discretos incrementos de NSE (< 30 ng/ml) pueden detectarse en alrededor del 10-15% de otros tipos histológicos, que suelen responder mejor a la quimioterapia. El CA 125 es otro marcador que predomina en los adenocarcinomas y CICG con una sensibilidad que oscila entre el 45% y 85% según el estadio. El CEA es un marcador general, pero los niveles más elevados se suelen encontrar en los adenocarcinomas de pulmón, con una sensibilidad que oscila entre el 40-80% de los pacientes.

Cancer de esófago y esófago de Barret

Aparte de los cambios arquitecturales y morfológicos de las células, existen también cambios moleculares anormales, en el fenotipo y genotipo que ocurre durante el proceso de degeneración maligna en la metaplasia de Barrett. Los cambios fenotípicos abarcan entre otros: el aumento de la proliferación del marcador Ki-67, el aumento de expresión de factores de crecimiento: EGF, C- erbB2, y TNF alfa, el aumento de expresión de factores inflamatorios: COX-2, TNF alfa, y la alteración en la adhesión celular (reduce la expresión de E- Cadherina). Además, anormalidades múltiples genéticas: grandes anormalidades cromosómicas, mutaciones específicas en los genes supresores de tumores P53 y P16. Finalmente también se produce cambios en el ciclo celular del epitelio implicado, con un aumento en la fase S que corresponde con la síntesis de ADN, y la fase G2 de premitosis.

Cáncer de vejiga

La detección precoz de cáncer utilizando los métodos tradicionales de screening presenta en la actualidad ciertas limitaciones en cuanto a la prevención de la mortalidad. Cuando hablamos de estas técnicas nos referimos al test de hematuria, citología urinaria y cistoscopia.

En el diagnostico precoz del cancer de vejiga, los biomarcadores más significativos son:

N-acetiltrasferasas: Se ha demostrado que en el cáncer de vejiga la actividad de ciertas enzimas que participan en la metabolización de precarcinógenos a carcinógenos queda potenciada. En este ámbito, la familia de las N-acetiltransferasas, jugaría un importante papel a nivel de las reacciones de acetilación.

Glutation S-transferasas: GSTM1 y GSTT1 pertenecen a la familia de las GSTs, encargadas de metabolizar una amplia variedad de xenobióticos y relacionadas con reacciones de defensa ante agentes citotóxicos. La hipermetilación del gen que codifica estas enzimas se relaciona con un aumento de la incidencia de cáncer de vejiga y también está presente en un 70% de las neoplasias de alto grado.

Leucemia linfocítica

Han sido identificados un número de factores clínicos y biológicos de importancia pronóstica, que se pueden añadir a la evaluación clásica proporcionada por los sistemas de organización. Recientemente se han identificado parámetros pronósticos más informativos:

-2microglobulina. Se asocia con rasgos de pronóstico adverso y se ha encontrado en altas cantidades en pacientes con CLL con menos supervivencia.

La actividad Suero TK (S-TK), se relaciona con le número de divisiones de células neoplásicas, reflejando la masa del tumor y la tarifa de proliferación de células del tumor. La capacidad de niveles de S-TK para descubrir a un subgrupo de pacientes en estado precoz, no avanzado y en peligro de rápida progresión de la enfermedad, parece particularmente muy útil.

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