Liberación controlada de fármacos

Farmacología. Medicamentos. Microencapsulación. Método Sol-Gel. Farmacología. Benzodiacepinas. Dosificación. Estabilización

  • Enviado por: Lilus
  • Idioma: castellano
  • País: México México
  • 19 páginas

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  • Resumen

  • Diseñar tecnologías de liberación controlada es cada vez más importante y necesario en el área farmacéutica ya que los fármacos de liberación controlada presentan ventajas de dosificación con respecto a otras formas farmacéuticas, entre ellas se encuentran la disminución de los efectos letales secundarios, el tiempo de actividad prolongado, y el brindar protección a fármacos sensibles a ataques enzimáticos o degradación ácida debido al pH local, etc.

    La microencapsulación es una tecnología versátil para controlar la liberación de los fármacos. En la actualidad el proceso de Sol-Gel ha emergido como una plataforma prometedora para la inmovilización, estabilización y el encapsulamiento de moléculas biológicas tales como enzimas, anticuerpos, microorganismos y una gran variedad de fármacos.

    Las matrices obtenidas por este método son químicamente inertes, hidrofílicas y de fácil síntesis, además de que poseen alta resistencia mecánica, estabilidad térmica en amplios rangos de temperatura y absorben de modo insignificante solventes orgánicos en comparación con otros polímetros orgánicos.

    Una ventaja adicional es que proporciona viabilidad a las moléculas encapsuladas ya que estas matrices actúan como reservorios de agua ayudando así a mantener la actividad biológica de las enzimas , anticuerpos y células, y en el caso de fármacos el nivel de hidratación necesario para la molécula. Por otro lado, estas matrices son resistentes al ataque microbiano y exhiben alta biocompatibilidad con el organismo, por lo que se prestan para su implante in situ en el tratamiento de distintas enfermedades.

    Los materiales, que alojan en su interior a los fármacos, han sido manipulados con la finalidad de lograr que estos sean liberados en el sitio especifico de acción.

  • Justificación

  • El conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos y la individualización de la terapia, se han debido a los avances de la Bioquímica en lo que se refiere al estudio del metabolismo de las drogas y de los receptores biológicos, y al desarrollo de la Química Analítica Cuantitativa (la cual ha aportado técnicas cada vez más sensibles y precisas debido al desarrollo de instrumentos de gran calidad y la aplicación de la computación en los sistemas analíticos y en la investigación farmacológica).

    La investigación científica farmacológica y la necesidad de aprovechar mejor los medicamentos clásicos (cuya actividad farmacológica y toxicológica son conocidas) y sus formas de administración es de vital importancia para tratar padecimientos tan graves como los asociados a la neurodegeneración, inhibición del sistema inmunitario y proliferación celular descontrolada.

    En el caso de la epilepsia, la mayor parte de los tratamientos antiepilépticos son sintomáticos por lo que su interrupción suele provocar la reaparición de las crisis, de forma que su administración se prolonga durante años, en ocasiones toda la vida, y esto exige una valoración especial de aspectos tales como la toxicidad, comodidad de administración y cumplimiento terapéutico.

    Con el diseño de esta nueva forma de dosificación (estabilización e inmovilización del fármaco en una matriz Sol-Gel) se pretende instaurar un tratamiento antiepiléptico in situ cuando se considere necesario, es decir, cuando exista seguridad en el diagnóstico de epilepsia y hayan sido sopesados los riesgos y los beneficios en cada caso individual.

    La mayor parte de los pacientes (de un 30 a un 70 por ciento, según el tipo de crisis) responden bien al tratamiento inicial con un solo fármaco a dosis terapéuticas; otro amplio porcentaje de los pacientes que no hayan respondido al tratamiento inicial puede responder a otros antiepilépticos en monoterapia o a una asociación de dos fármacos antiepilépticos. Finalmente, existe entre un 10 y un 30 por ciento de pacientes con epilepsia resistente a fármacos, es decir sin respuesta a los antiepilépticos convencionales, en los que habría que valorar la posibilidad de probar nuevos fármacos o bien plantear el tratamiento quirúrgico de implantación in situ del medicamento estabilizado e inmovilizado en la matriz Sol-Gel, con el fin de evitar efectos secundarios inaceptables derivados de la administración de dosis progresivamente mayores o de los múltiples tratamientos combinados.

  • Objetivos

  • Debido a la naturaleza crítica de los productos de liberación controlada, es esencial que no se produzcan cambios importantes en la liberación del fármaco entre la fabricación del producto (fármaco inmovilizado) y la administración al paciente, por lo que uno de los objetivos de este trabajo es obtener un proceso altamente reproducible que garantice la estabilidad del fármaco durante su inmovilización en las matrices de Sol-Gel, y que permita su liberación controlada directamente en el sitio de acción .

    Otro objetivo es optimizar los perfiles de distribución del fármaco a través de la manipulación del tamaño de poro de las matrices obtenidas con el procesos Sol-Gel.

    Se espera lograr aislar al fármaco del medio externo por la superficie semipermeable de la matriz Sol-Gel con la finalidad de lograr independencia de las condiciones locales y lograr que la droga sea distribuida uniformemente en la zona epileptogénica para su absorción, garantizando una elevada biodisponibilidad.

    De manera general los objetivos del trabajo son:

  • Obtener una velocidad de liberación del activo controlada por diseño de la porosidad y tamaño de poro de la matriz Sol-Gel.

  • Manipular la velocidad de absorción controlada por el diseño de la matriz.

  • Lograr una menor fluctuación de la concentración de droga en el sitio de absorción.

  • Mejorar la exposición tisular a niveles de concentración prácticamente constantes en comparación con otras formas farmacológicas de dosificación.

  • Lograr mayor control de la dosificación en rangos terapéuticos estrechos y por tanto registrar menor incidencia de efectos adversos debido a la menor fluctuación e incluso ausencia de picos de concentración

  • El método principal de liberación del fármaco es la difusión a través de la superficie de los materiales Sol-Gel, pudiendo controlarse directamente mediante la manipulación del tamaño de poro del material. Aumentando o reduciendo el tamaño de poro se puede manipular fácilmente la tasa de liberación.

  • Introducción

  • El método Sol-Gel es la preparación de materiales cerámicos a partir de un sol que se transforma en un Gel, del cual se extraen luego los solventes. Un Sol es una dispersión en un líquido de partículas sólidas con tamaño suficientemente pequeño para permanecer en suspensión gracias al movimiento Browniano. Un Gel es un sólido consistente en al menos dos fases, con la fase líquida atrapada e inmovilizadas por la fase sólida.

    En general el proceso Sol-Gel incluye la transición de un sistema desde el estado líquido "Sol" (mayormente coloidal) hacia una fase sólida "Gel" que puede incluir en su interior ciertos materiales de entidad orgánica o inorgánica.

    Dentro del proceso Sol-Gel existen dos variantes para la obtención de materiales: 


    i. Formación de un Gel a partir de una suspensión coloidal o de un hidrosol.
    ii. Formación de un Gel a partir de hidrólisis y policondensación de compuestos metalorgánicos. 

    En el primer método y tomando como ejemplo la producción de geles de SiO2, la sílice se incorpora como una suspensión coloidal acuosa, o un silicato coloidal, a la que pueden agregarse más componentes en la forma de sales metálicas disueltas en agua. De la mezcla resulta un sol homogéneo; mediante una desestabilización del hidrosol, o gelificación, la viscosidad aumenta gradualmente dando lugar a un material rígido, poroso, que se trata térmicamente para eliminar el agua y dar lugar a la estructura definitiva.


    En el segundo método todos los constituyentes o parte de ellos se introducen como compuestos metalorgánicos, generalmente alcóxidos. Tras una hidrólisis se obtiene un sol homogéneo, el cual sufre una policondensación hidrolítica generando un gel no cristalino, que mediante los respectivos tratamientos térmicos da lugar al material definitivo.

    Las ventajas del procedimiento Sol-Gel son:

    - Control de la pureza de los reactivos, del grado de homogeneidad de la mezcla de precursores, y de la microestructura (uniformidad y distribución de tamaños de partículas).


    - La posibilidad de fabricación en formas útiles no tradicionales (fibras, películas delgadas, burbujas, elementos ópticos, etc.) con propiedades muy controladas. 


    - Preparación a temperaturas bajas de materiales muy puros, con alto grado de homogeneidad, que no siempre pueden conseguirse por los métodos tradicionales. 

    Conforme se realiza la hidrólisis y la polimerización, se van formando partículas coloidales o micelas con un diámetro aproximado de 10 nm.

    Los compuestos moleculares que se forman como resultado de la copolimerización de los precursores orgánicos e inorgánicos llegan a tener propiedades físicas y químicas inusuales. Estos compuestos copolimerizados forman estructuras sólidas estables con las áreas especificas muy grandes a bajas temperaturas de reacción.

    Debido a la estructura microporosa de las matrices obtenidas por el método Sol-Gel se hace posible contener en su interior distintos tipos de moléculas las cuales van desde enzimas, proteínas, hasta fármacos y anticuerpos monoclonales, etc.

    En el caso de los fármacos, estos para producir sus efectos característicos, deben estar presentes en concentraciones apropiadas en el sitio de acción, si bien las concentraciones alcanzadas son una función de la cantidad de la droga administrada, también dependen del grado y velocidad de su absorción, distribución, fijación o localización en tejidos, biotransformación, biodisponibilidad y excreción. Además de los factores fisicoquímicos que afectan el transporte a través de las membrana, diversas variables influyen sobre la absorción de los fármacos, entre ellas se encuentran la solubilidad del agente, las condiciones locales en el sitio de absorción, la concentración, la circulación hasta el sitio de absorción, y el área de la superficie absorbente a la que es expuesto el fármaco (la superficie absorbente esta determinada principalmente por la vía de administración). Cada uno de estos factores en forma separada o en conjunto pueden ejercer efectos profundos sobre la eficacia y la toxicidad de un fármaco. Todos los medicamentos necesitan de un proceso de absorción, salvo aquellos aplicados directamente al torrente sanguíneo a través de la vía endovenosa; en este proceso de absorción, la dosis suministrada del fármaco atraviesa los tejidos por diferentes mecanismos hasta llegar al plasma, donde se distribuye para alcanzar el receptor y ejercer su función. Una vez que el fármaco llega al torrente sanguíneo empieza el proceso de distribución, en el cual el fármaco libre o combinado con las proteínas plasmáticas, es trasladado a los órganos de depuración y de metabolización, al mismo tiempo que a todos los tejidos dentro de los cuales se encuentran aquellos tejidos que poseen el receptor. A menudo es posible elegir la vía de administración de un agente terapéutico; en consecuencia, el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vías es de capital importancia.

    Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones más elevadas que lo esperado en función del equilibrio de difusión como resultado de gradientes de pH, fijación a constituyentes intracelulares o partición en lípidos. Los fármacos que se han acumulado en un tejido dado pueden actuar como reservorio prolongando la acción del agente en ese mismo tejido o en un sitio distante al cual llega mediante la circulación. Así, un compuesto de acción corta debido a su rápida distribución en sitios donde no ejerce una acción farmacológica puede transformarse en un agente de acción prolongada cuando estos depósitos se ocupan y la terminación de la acción del fármaco se vuelve dependiente de la biotransformación y excreción.

    La absorción describe la velocidad a la cual un fármaco abandona el sitio de administración y la medida en que lo hace. Sin embargo, la investigación de nuevas formas de dosificación esta interesada principalmente en un parámetro designado biodisponibilidad más que en la absorción. Este término indica el grado en que un fármaco alcanza su sitio de acción o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a su sitio de acción . Por ejemplo, un fármaco que es absorbido en el estomago y el intestino debe pasar primero a través del hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Si el compuesto es metabolizado en el hígado o excretado en la bilis, parte del agente activo será inactivado o desviado antes de alcanzar la circulación general y ser distribuido a sus sitios de acción. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado para el agente en cuestión es grande, la biodisponibilidad de la sustancia (efecto de primer paso) disminuirá. Esta reducción en la biodisponibilidad es una función del sitio anatómico en el cual se produce la absorción; también otros factores (fisiológicos y patológicos) pueden afectar la biodisponibilidad. La elección de la vía de administración del fármaco debe estar basada en estas cuestiones.

    Para que un fármaco produzca un efecto farmacológico, tiene que llegar al lugar de acción (células blanco). Las vías de administración son fundamentales para que puedan llegar a dicho sitio, de tal modo que existe una relación estrecha entre la forma farmacéutica y la vía de administración. El fármaco llega a su lugar de acción gracias a las características del principio activo y a las características de la forma farmacéutica que se usa para administrarlo. El objetivo de las formas farmacéuticas es conseguir el máximo de biodisponibilidad en las células u órganos blanco; la modificación de las formas farmacéuticas garantizan que algunos fármacos que se adhieren a ciertos productos y pierden su función se mantengan estables ante circunstancias desfavorables.

    Un alto porcentaje de drogas actúan por interacciones con macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos, etcétera.) llamadas receptores. Tales interacciones alteran ya sea la estructura molecular tridimensional, o bien, la entorno del receptor, lo cual desencadena cambios bioquímicos que provocan cambios fisiológicos. A estos cambios se les denomina actividad farmacológica.

    La afinidad de la droga por el receptor se expresa en una unión química que puede ser un enlace interatómico o intermolecular. Las primeras uniones son covalentes o iónicas, en tanto que las segundas, pueden ser puentes de Hidrógeno, uniones de atracción dipolar o fuerzas de Van der Waals. Las uniones interatómicas son fuertes, sobre todo las covalentes, lo cual provoca una prolongación del efecto farmacológico, en tanto que las uniones intermoleculares son débiles, lo cual deriva en una acción fugaz del fármaco.

    La actividad farmacológica o potencia de una droga, depende de su concentración en el sitio del receptor, lo cual en parte depende de la dosis del fármaco. Al graficar la actividad farmacológica con respecto al logaritmo de la dosis, se obtiene una curva sigmoide, razón por la cual una pequeña variación en la absorción de un mismo fármaco, presentado por dos marcas diferentes, da como resultado una variación significativa de la respuesta farmacológica.

    La actividad farmacológica o también denominada acción terapéutica, así como los efectos tóxicos de la mayoría de los medicamentos, se relaciona mejor con la concentración de la droga en el tejido donde se ubica el receptor que con la dosis administrada.

    Así, se puede observar que la concentración de la droga en el receptor es proporcional a la concentración que alcanza en el tejido donde se ubica el receptor y, a la vez, es proporcional a la concentración en el plasma sanguíneo. Tanto en el tejido como en el plasma, la droga se encuentra en un equilibrio dinámico entre droga libre o combinada a las proteínas. Todos estos procesos, reversibles o no reversibles, se realizan con velocidades de reacción de primer orden, las cuales dependen en forma directa de la concentración del fármaco en un determinado sitio.

    El cerebro y los nervios están formados por una gran cantidad de células nerviosas, que se comunican entre sí a través de impulsos eléctricos. Estos impulsos deben ser regulados cuidadosamente por el cerebro y los nervios para un correcto funcionamiento. Cuando los impulsos eléctricos se producen de forma anormalmente rápida y repetitiva, el cerebro se ve sobre estimulado y su funcionamiento se altera.

    Las enfermedades neurológicas se producen por una deficiencia ya sea en la síntesis o en el mecanismo de acción de los neurotransmisores encargados de regular la comunicación celular necesarias para un buen funcionamiento cerebral y por lo tanto orgánico. Por otro lado, las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan, neuropatológicamente, por la perdida selectiva y simétrica de las neuronas motoras, sensoriales o de los sistemas cognitivos, con manifestación crónica y progresiva, y presentan un cuadro clínico variado que va desde la pérdida de funciones motrices hasta la pérdida total de las funciones cognitivas y demencia grave.

    Dentro de las enfermedades más comunes que ocurren en el sistema nervioso central y periférico están la Epilepsia, la Esquizofrenia y el Parkinson entre otras no menos importantes como el Alzheimer, la Discinesia Tardía, la Esclerosis Lateral Amiotrofica, etc.

    La Epilepsia se puede definir como un grupo de desordenes caracterizados por cronicidad, recurrencia y cambios paroxísticos de la función neurológica, causados por anormalidad en la actividad eléctrica del cerebro, posiblemente por una descarga repentina, excesiva y desordenada de las neuronas cerebrales. Una crisis epiléptica es el resultado de una descarga neuronal cortical excesiva, que puede ser focal, generalizada o generalizarse secundariamente, y que es seguida de manifestaciones clínicas, produciendo un trastorno autolimitado de la conciencia, comportamiento, emoción o cualquier función cortical, dependiendo de la localización y características de las descargas. Un estudio de electroencefalografía es la prueba de elección para demostrar el carácter epiléptico de un paroxismo epiléptico y es insustituible para definir muchos síndromes epilépticos. Un EEG convencional suele mostrar alteraciones epileptiformes en la mitad de los epilépticos. Los estudios de EEG de siesta con privación parcial de sueño son útiles para discriminar actividad epileptiforme no visible en el EEG convencional.

    El tratamiento antiepiléptico puede mejorar la evolución natural de la enfermedad, por lo que es importante instaurar un tratamiento eficaz y asegurar su cumplimiento. El objetivo principal del tratamiento debe ser tanto la eliminación de la causa como la supresión de la expresión de las crisis tomándose en cuenta las posibles consecuencias que pueden aparecer en relación con el trastorno neurológico subyacente o la presencia de una incapacidad crónica.

    La distribución de fármacos en el Sistema Nervioso Central (SNC) a partir del torrente circulatorio es característico ya que la entrada de sustancias al líquido cefalorraquídeo y al espacio extracelular del SNC es restringida. Esta restricción es similar a la existente en el epitelio gastrointestinal. Las células del endotelio de los capilares cerebrales difieren de los presentes en la mayoría de los tejidos por la ausencia de poros intercelulares y de vesículas picnocitóticas. Predominan las uniones estrechas y en consecuencia el flujo acuoso esta reducido de manera pronunciada. Ésta no es una condición particular de los capilares del SNC. Es posible que la distribución particular de las células gliales pericapilares también contribuyan a la difusión lenta de los ácidos orgánicos y las bases en el SNC. Las moléculas de los fármacos probablemente deben atravesar no sólo las células endoteliales sino también las membranas de las células perivasculares antes de alcanzar las neuronas u otras células blanco del SNC. El flujo sanguíneo cerebral es la única limitación de la permeabilidad del SNC para los fármacos con elevada liposolubilidad. Al aumentar la polaridad, la velocidad de difusión de los fármacos en el SNC es proporcional a la liposolubilidad de las especies no ionizadas. Los agentes altamente ionizados en general no son capaces de penetrar el SNC desde la circulación.

    Se consideran tres mecanismos por los que se puede producir una descarga epiléptica: disminución de los mecanismos inhibidores gabaérgicos, aumento de los mecanismos excitadores mediados por ácido aspártico y glutámico y, finalmente, una alteración de la conducción transmembrana de los iones sodio y calcio. Los fármacos antiepilépticos deberían actuar sobre los mecanismos descritos. A pesar de que el mecanismo de acción íntimo de los fármacos antiepilépticos (FAE) se desconoce en la mayoría de los casos, en base a datos clínicos y de experimentación se pueden distinguir varios grupos:

  • Aquéllos con capacidad de bloquear las descargas repetitivas mantenidas de alta frecuencia, mediante la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje, tales como fenitoína y carbamacepina. Estas drogas serían activas en las crisis tónico-clónicas generalizadas y en algunas formas de crisis parciales.

  • Aquéllos con capacidad de bloquear las descargas repetitivas de alta frecuencia y aumentar la transmisión sináptica gabaérgica, como son las benzodiacepinas, fenobarbital y ácido valproico, actuando los dos primeros directamente sobre el receptor de GABA . Serían activos sobre las crisis mioclónicas. Los que bloquean la corriente de calcio por los canales T, como es el caso de la etosuximida, que serían efectivos en las crisis de ausencia.

  • Otros mecanismos de acción de los FAE son el bloqueo de los mecanismos excitatorios (receptores NMDA/AMPA para glutamato y aspartato), como la lamotrigina, o el aumento del tono gabaérgico mediante la inactivación irreversible del enzima que metaboliza el GABA, la GABA-transaminasa, como es el caso de la vigabatrina.

  • En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos que se han ido incorporando progresivamente al tratamiento de la epilepsia. Entre los más utilizados en la actualidad se encuentran la vigabatrina, la lamotrigina, la gabapentina, el topiramato y la tiagabina. Su utilización como tratamiento adicional, asociado a los antiepilépticos convencionales, ya ha sido instaurada y numerosos estudios recientes están demostrando la eficacia de algunos de ellos como monoterapia; estos datos permitirían plantear la posibilidad de usarlos en un futuro próximo como agentes de primera línea. Aunque existen diferencias entre este grupo de fármacos respecto a su uso en los tipos de epilepsia menos frecuentes, todos ellos pueden ser utilizados con una eficacia similar en el tratamiento de los pacientes con crisis parciales, con o sin crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, que no han respondido a fármacos convencionales tales como la carbamacepina o el ácido valproico. Del mismo modo que ocurre con los antiepilépticos clásicos, para optimizar la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos, es necesario ajustarse a las dosis recomendadas y monitorizar cuidadosamente la aparición de efectos adversos. Las formas de administración con liberación retardada han tomado relevancia con el fin de mejorar la actividad terapéutica de cualquier entidad farmacológica.

    En este trabajo se utilizara Valium y Epamin para el tratamiento del estado epiléptico.

    Epamin (Fenitoína sódica) está indicada para el control de ataques generalizados tonicoclónicos y parciales (psicomotor, lóbulo temporal) y para la prevención y tratamiento de ataques ocurridos durante o posteriores a cirugía neurológica. Es una droga anticonvulsivante, relacionada a los barbitúricos en estructura química, pero tiene cinco elementos en su anillo. El nombre químico es 5, 5-difenil- 2, 4-imidazolidinedione, teniendo la siguiente formula estructural:

    El sitio primario de acción es la corteza motora en donde se inhibe la dispersión de la actividad epiléptica. Posiblemente al promover la salida de Sodio de las neuronas, la Fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexitabilidad causada por estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de membrana hacia el Sodio. Este incluye la reducción de la potenciación postetánica en la sinapsis. La Fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral, responsables de la fase tónica de los ataques tonicoclónico (gran mal).

    La fenitoína (PHT) es un fármaco muy liposoluble, de tal forma que sus concentraciones cerebrales son 3 a 5 veces superiores a las plasmáticas, lo que explica la relativa rapidez con la que se produce la respuesta terapéutica. Las concentraciones de PHT en SNC se mantienen después de varias horas, lo que justifica la prolongación de su efecto anticonvulsivante durante muchas horas, pero también la necesidad de controlar sus niveles plasmáticos durante los primeros días del tratamiento, para prevenir la toxicidad del fármaco.

    Debido a su insolubilidad, la PHT se comercializa mezclada con etanol y con propilenglicol, siendo esta última sustancia la responsable de casi todos los efectos secundarios que se producen tras la inyección intravenosa del fármaco (quemazón local, dolor local, hipotensión y arritmias). La mala solubilidad de la PHT es también la responsable de su cristalización cuando se administra por vía intramuscular, con una absorción irregular y lenta, a lo largo de varios días, y la producción de zonas hemorrágicas, abscesos estériles y necrosis muscular en el lugar de la inyección. En recién nacidos y en niños menores de 3 meses la absorción de la PHT por vía oral es lenta e incompleta, siendo la vía intravenosa la única forma de administrar correctamente el fármaco, con lo que se limita su utilización en estas edades. A diferencia del Fenobarbital (PB), la PHT no deprime el sensorio y afecta menos la frecuencia respiratoria. De hecho, en el estudio aleatorizado doble-ciego de Treiman y col. la administración intravenosa de PHT induce hipoventilación en 9,9%, hipotensión arterial en 27% y trastornos del ritmo cardíaco en 6,9% de casos.

    Para evitar o minimizar los efectos adversos de la PHT se recomienda inyectarla en venas gruesas, evitando venas delgadas de la mano, muñeca o pié. El contenido de la ampolla de disolvente (propilenglicol + etanol + agua bidestilada) debe intruducirse en el vial de PHT y agitar, pudiendo tardar 10 minutos para que se concluya la disolución, tiempo que puede acortarse calentando el vial con la mano o con agua tibia. La solución final es estable porque tiene un pH de 12, no debiendo exponerse al aire, porque absorbe CO2 y se acidifica, acelerando la precipitación de la sal, que se verá como una película blanca en la superficie del líquido. El vial ya disuelto debe utilizarse lo antes posible, aunque puede conservarse 2 horas en condiciones de asepsia y a temperatura de 15-30 grados. Antes de administrar la PHT por vía intravenosa, debe diluirse con suero fisiológico (concentración de 1 a 10 mg de PHT por cada ml de suero fisiológico), no debiendo utilizarse suero glucosado ni glucosalino, porque la disminución de la concentración de sodio favorece la precipitación en menos de 30 minutos.

    Antes de administrar la PHT se debe lavar la vena con suero fisiológico, no administrando nunca otros fármacos simultáneamente ni en el mismo gotero ni en la misma vía. La velocidad de inyección de la PHT debe ser muy lenta, para evitar flebitis, hipotensión arterial y arritmia, recomendándose una velocidad de inyección inferior a 50 mg/min en el adulto y en el niño y de 1 a 3 mg(kg/min en el recién nacido. Esta velocidad de inyeccción debe reducirse más todavía en ancianos y cuando se utilizan venas de pequeño calibre. Siempre que sea posible debe utilizarse una bomba de infusión, para asegurar la regularidad de la administración, si es posible con un filtro para evitar la entrada de precipitados en el caso de que se formen. Finalizada la administración de PHT, lavar la vena de nuevo con suero fisiológico.

    Durante la administración de PHT intravenoso debe monitorizarse la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la presión arterial. Si aparecen hipotensión o arritmias, debe reducirse o interrumpirse la administración de PHT, así como si se produce una extravasación del fármaco.

    Valium (Diazepam) El principio activo de Valium (Diazepam) pertenece al grupo de los tranquilizantes benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en un refuerzo de la acción del ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro. La farmacocinética de absorción intravenosa es completa, aunque no siempre más rápida que con la administración oral. En cuanto a la distribución, Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporción a las proteínas plasmáticas (Diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y se hallan igualmente en la leche materna donde alcanzan la décima parte de la concentración plasmática materna. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0.8-1.0 L/kg. La vida media de distribución es de hasta 3 horas. El Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam. La curva de eliminación después de la administración I.V. es bifásica: comprende una fase de distribución inicial rápida y extensa seguida de otra de eliminación terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de eliminación del metabolito activo N-desmetil diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30 ml/minuto. La vida media de eliminación puede ser prolongada en los recién nacidos, en los ancianos y en los pacientes con afección hepática. Se ha observado que en la insuficiencia renal, la vida media del Diazepam no se modifica.

    este es un fármaco (perteneciente a las benzodiacepinas) con capacidad para bloquear las descargas repetitivas de alta frecuencia y aumentar la transmisión sináptica gabaérgica.

    El diacepam (DZP) penetra rápidamente en el SNC, y alcanza concentraciones altas en menos de 1 minuto, pero pasa muy pronto a los compartimentos grasos periféricos, por lo que su acción no suele prolongarse más de 20-30 minutos, con el riesgo consiguiente de recidivas (Tabla 1). El DZP se absorbe también con mucha rapidez cuando se administra por vía rectal en forma de solución, pero no como supositorio. Esta rápida absorción del DZP por vía rectal se está aprovechando especialmente para el tratamiento de las convulsiones agudas allí donde se producen, lo que ha reducido considerablemente la frecuencia de status convulsivos, el número de ingresos hospitalarios y simultáneamente el gasto (4, 13, 14, 15). Al igual que la fenitoína, el diacepam es insoluble en agua, por lo que también se utiliza como disolvente el propilenglicol, de modo que tiene los mismos riesgos de reacciones locales y de hipotensión arterial. Además, el DZP puede deprimir el nivel de conciencia y el centro respiratorio, especialmente cuando se administra simultáneamente con barbitúricos (Tabla 3). En pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, el DZP por vía intravenosa puede inducir un status tónico. En el estudio randimizado doble-ciego de Treiman y col (10) la administración simultánea de DZP + PHT induce hipoventilación en 16,8%, hipotensión arterial en 31,6% y trastornos del ritmo cardíaco en 2,1% de pacientes, frente a 9,9%, 27% y 6,9%, respectivamente, en los que fueron tratados exclusivamente con PHT intravenosa.

    Al administrar PHT se intenta yugular una convulsión aguda alcanzando niveles plasmáticos terapéuticos, entre 10 y 20 g/ml, lo que suele conseguirse con una dosis inicial de 15-20 mg/kg en recién nacidos, de 18-20 mg/kg en niños y de 15-18 mg/kg en adultos. La dosis de mantenimiento debe instaurarse a las 12 horas de la dosis inicial, siendo su cuantía de 3-4 mg/kg/día en recién nacidos, de 8-10 mg/kg/día en niños y de 5 mg/kg/día en adultos, repartidos en una o dos dosis diarias.

    Las benzodiazepinas son una familia de compuestos orgánicos (Fig. 1A) caracterizados por poseer en común una estructura cerrada formada por un anillo de seis átomos de carbono, llamada anillo bencénico (A), y otra estructura también cerrada en anillo, denominada heterociclo porque está constituida por átomos de carbono intercalados con otros, en este caso de nitrógeno (B). La estructura básica de las benzodiazepinas se encuentra en compuestos que poseen muy distintas actividades biológicas, que van desde la inhibición de la agregación plaquetaria (proceso vinculado a la coagulación de la sangre y cuyo control es importante en la prevención de enfermedades cardiovasculares) hasta el bloqueo de la acción de proteínas que participan en la replicación del virus HIV (Fig. 1B).

    'Liberación controlada de fármacos'

    Fig. 1 En A) se muestra el esqueleto básico de todas las benzodiazepinas y en B) tres benzodiazepinas con actividades biológicas muy distintas.

    De modo general, el efecto calmante y ansiolítico que producen las benzodiacepinas es producto de los efectos sinápticos inhibidores del GABA sobre las neuronas de ciertas partes del cerebro. Los lugares dónde estos receptores se encuentran en mayor cuantía, son las partes del cerebro encargadas de regular la conducta emotiva, en concreto en la estructura cerebral del sistema límbico, y dentro de ésta, principalmente en la amígdala (fig.2).

    'Liberación controlada de fármacos'

    Fig. 2 El sistema Límbico (en azul) es la estructura cerebral donde mayor

    número de receptores benzodiacepínicos se concentran.

    Las benzodiacepinas se unen a los receptores específicos que tienen un efecto directo sobre los receptores de GABA y actúan como moduladores de la respuesta provocada del GABA. Cuando la benzodiacepina se une al receptor, no puede abrir los canales de Cl-, pero facilita la afinidad del GABAA por su receptor y provocando una mayor apertura de canales de Cl-.

  • Materiales y Métodos

  • Actividades:

  • Síntesis de las matrices mediante el proceso de Sol-Gel

  • Caracterización de las matrices

  • Pruebas in vivo de las matrices

  • Determinación de dosis terapéutica

  • Pruebas de estabilidad del medicamento libre

  • Pruebas de estabilidad del medicamento inmovilizado en las matrices

  • Determinación de la difusión del medicamento a través de las matrices Sol-Gel

  • Evaluación farmacológica en animales de laboratorio

  • 8.1 Distribución del medicamento en el sitio de acción

    8.2 Determinación de la interacción del medicamento con los neuroreceptores

  • Evaluación farmacológica en pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión.

  • Síntesis de las matrices mediante el proceso de Sol-Gel

    • Proceso acuoso para encapsular moléculas biológicas a pH neutro y temperatura controlada sin generación de alcohol, utilizando como precursor silicato de sodio. Este proceso se realiza en dos etapas: primero, preparación del silicato a pH bajo seguido por una gelación a pH neutro con un amortiguador conteniendo el fármaco.

    • Proceso vía alcóxidos mediante la preparación por hidrólisis y condensación de un ortosilicato (tetra-metil- orto- silicato, TMOS, o tetra-etil-orto-silicato, TEOS). Primero, el alcóxido es parcialmente hidrolizado en un medio neutro por la adición de cantidades controladas de agua. A continuación el fármaco es introducido en un amortiguador conveniente para facilitar la gelación.

    Caracterización de las matrices

    Determinación de la porosidad y tamaño de poro de las matrices, además del área superficial de “anclaje” para el fármaco mediante Autosorb-3B y microscopia de

    Pruebas in vivo de las matrices

    Implante de los materiales obtenidos en animales de laboratorio con la finalidad de determinar si estos son aceptados por el organismo. Dicho implante se realizara preferentemente en el tejido de interés.

    Determinación de dosis terapéutica

    Los medicamentos seleccionados para la realización de este estudio son:

    • EPAMIN
      Laboratorio: Parke-Davis

    Ampolla 2 ml (solución lista para usar) contienen: Fenitoína sódica 100 mg.

    • VALIUM
      Laboratorio: Roche

    Ampollas 2 ml: Diazepam 10 mg.

    debido a que son los únicos dos fármacos disponibles para administración intravenosa (excipiente: agua para inyectables) lo cual no interfiere en los métodos de síntesis de las matrices Sol-Gel.

    Las dosis utilizadas son:

    • Epamin: 5-7 mg/Kg vía i.v.

    • Valium: 0.005-0.02 mg/Kg vía i.v.

    Epamin

    Pruebas de estabilidad del medicamento libre

    Se realizara un análisis termogravimétrico para determinar las propiedades físicas y químicas del medicamento en función de la temperatura a través del tiempo.

    Pruebas de estabilidad del medicamento inmovilizado en las matrices

    Evaluación farmacológica

    Para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas ha sido necesaria la utilización de modelos capaces de simular las condiciones bioquímicas, histopatológicas y conductuales con el fin de entender los mecanismos celulares relacionados con la muerte neuronal en los pacientes que padecen alguna enfermedad neurodegenerativa. Estos modelos deben ser altamente reproducibles y de fácil manejo.

    Modelos Neurodegenerativos Farmacológicos: en estos modelos se emplean sustancias químicas que al ser administradas a los animales de experimentación producen alteraciones celulares que conducen a la muerte de grupos neuronales específicos en un periodo de tiempo relativamente corto, reproduciéndose distintos tipos de enfermedades neurodegenerativas.

    Una vez que se cuenta con el modelo animal se hace necesaria la evaluación farmacológica con la finalidad de identificar posibles reacciones farmacológicas adversas.

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