Inmunidade i SIDA (Síndrome De Inmunodeficiencia Adquirida)

Enfermedades infecciosas. Respuesta inmunológica. Pandemias. # Estructura molecular do VIH (Virus De La Inmunodeficiencia Humana). Vías de transmisión. Inmunosupresión. Tratamento. Desenvolvemento de vacinas

  • Enviado por: Aly
  • Idioma: gallego
  • País: España España
  • 36 páginas
publicidad
publicidad

Atopáronse dúas formas do VIH na natureza, denominadas VIH-1 e VIH-2. As dúas formas posúen unha estructura similar e ambas poden producir SIDA, pero o VIH-2 é menos patoxénico e de distribución xeográfica moi localizada (África Occidental). Ademais transmítese de forma menos eficiente e o tempo de latencia da enfermidade é moito maior co do VIH-1, que é o responsable principal da epidemia do SIDA.

ESTRUCTURA DO VIH E MATERIAL XÉNICO:

Trátase dunha partícula esférica de diámetro en torno ós 100nm. Nela poden apreciarse unha serie de tres capas concéntricas:

  • CAPA EXTERNA OU ENVOLTURA: é unha bicapa lipídica que deriva da membrana da célula hóspede. Asociada a esta bicapa están dúas glicoproteínas virales: a gp41 e a gp120. A gp41 ánclase á bicapa a través dunha rexión transmembrana, mentres ca gp120 localízase na superficie do virión. Mediante esta proteína gp120, a partícula viral únese ó seu receptor celular CD4 para o inicio da infección dunha célula. Ademais nesta proteína atopáronse os determinantes antixénicos mais importantes, que son os sitios de unión dos anticorpos que inactivarían ó virus.

  • Mais cara ó interior do virus, obsérvase a presencia da CÁPSIDA ou CORE de forma icosahédrica, formada por proteínas de 24 Kda, a p24 ou CA.

  • No interior da cápsida, encóntrase o MATERIAL XÉNICO do virus e as ENZIMAS mais importantes que interveñen no ciclo viral.

O material xénico do VIH está constituido por dúas copias iguais de ARN de cadea sinxela formando un dímero non unido de forma covalente e asociadas a unha proteína de baixo peso molecular denominada NUCLEOCÁPSIDA ou p7. Poseen unha estructura cap no extremo 5´ e unha secuencia de poliadeninas no extremo 3´. Cada copia atópase unida a un ARNt de orixe celular que serve de cebador no proceso de retrotrascripción. O 90% codifica proteínas, mentres que nos extremos existen rexións non codificantes implicadas na regulación da expresión xénica e na replicación do xenoma. Son as chamadas secuencias repetitivas largas ou LTR. Mediante esas LTR, o xenoma vírico intégrase no DNA do hóspede. Pódese dicir que en certa maneira constitúen un mecanismo que indica ó virus o momento do ciclo celular e en qué circunstancias da activación da célula hóspede pode iniciala replicación.

Os xenes estructurais principais son:

  • Xen gag (de grupo): recibe este nome por codificar antíxenos específicos de grupo. A partir deste xen exprésanse: a proteína da matriz (p17 o MA); a proteína da cápside (p24 o CA) e a proteína que se une ó ácido nucleico (p7 o NC). Contribúe no ensamblaxe das partículas víricas e na saída das células.

  • Xen pol (polimerasa): Codifica para a proteasa viral e para a transcriptasa inversa e a integrasa, necesarias para a retrotranscripción e para a integración do ADN viral no ADN celular, respectivamente.

  • Xen env (envoltura): Codifica para as dúas glicoproteínas gp120 e gp41 que forman parte da cuberta da partícula viral. Participa na asociación e na entrada do virus na célula polo que selle considera como o antíxeno de entrada.

En contraposición con outros retrovirus, o VIH posúe alo menos 7 xenes reguladores, que teñen como función regulala expresión xénica viral. Entre as proteínas reguladoras, as mais importantes son as Tat e as Rev, que son esenciais para a replicación do virus; a Tat actúa como transactivadora de tódalas proteínas e a Rev como procesadora do ARNm e encárgase tamén do seu transporte selectivo no citoplasma.

'Inmunidade i {SIDA}'

'Inmunidade i {SIDA}'
'Inmunidade i {SIDA}'

CICLO BIOLÓXICO DO VIH

Ó igual que todolos virus, o VIH é un parásito intracelular que precisa do aparato biosintético dunha célula hóspede para poder replicarse. É a capacidade de invertir o fluxo normal da información xénica (ADN>ARN>PROTEÍNAS) mediante un proceso de retrotranscripción é o que os identifica como retrovirus. Seu material xénico é o ARN na partícula viral e ADN cando se encontran na célula hóspede integrados no xenoma celular.

O VIH, e en xeral todolos retrovirus, presentan unha alta variabilidad xénica debido á elevada tasa de mutación da transcriptasa inversa e á posibilidade de ficar en estado latente en determinados reservorios.

Por algúns dos mecanismos de transmisión o VIH penetra no organismo e chega ata a célula hóspede, á que accede mediante o proceso de fusión das membranas viral e celular. O receptor específico e común a todolos VIH-1 é unha molécula de CD4, proteína que se encuentra na superficie das células diana, principalmente linfocitos e monocitos/macrófagos (denominadas células CD4+). A glucoproteína viral ligase á molécula de CD4, pero a entrada do virus na célula implica a participación de correceptores como son os receptores celulares de certas quimioquinas.

A unión da gp120 vírica co CD4 celular provoca un cambio conformacional na proteína gp120, deixando ó descuberto parte da otra proteína, a gp41. Debido ó seu carácter hidrófobo, a gp41 tende espontáneamente a introducirse na membrana celular para evitalo contacto ca solución acuosa que rodea á célula. Esta inserción da gp41 na membrana celular induce a fusión de ambas membranas, ca consiguiente internalización da núcleocápside do virus e a desencapsidación do seu xenoma.

Trala entrada, iníciase a reproducción do virus por transcripción inversa que conduce á formación da primeira cadea de ADN a partires do ARN viral. A continuación, ten lugar a degradación do ARN e a formación da segunda cadea de ADN, tomando a primeira como molde.

A dobre cadea así xerada é integrada, por medio da integrasa viral, no ADN da célula. O ADN bicatenario viral integrado no xenoma celular chámase provirus.

A integración do ADN viral no xenoma celular pode depender do estado de activación da célula. Sábese que a copia do material xénico do VIH como ADN almacéase no citoplasma da célula (latencia preintegración) e vase integrando nos cromosomas da célula a medida que pasa o tempo e como consecuencia de estímulos sobre ela.

Polo tanto, o proceso de retrotranscripción e de integración non sólo depende dos factores do VIH, xa que neles xoga un papel importante a propia activación celular.

O ADN vírico unha vez integrado no ADN celular pode seguir dúas vías de evolución:

  • permanecer latente e a célula infectada continúa vivindo normalmente (a infección persiste ainda que o enfermo non presente síntomas e o risco de transmisión da infección non desaparece)

  • activación do virus e reproducción do mesmo no interior da célula infectada. Así, cando as defensas do organismo se atopan moi debilitadas, o risco de aparición dos síntomas do SIDA é moi elevado.

A segunda vía implica a transcripción do ADN vírico ca consiguiente síntesis do ARN transcrito. Unha vez no citoplasma, parte do ARN formará o xenoma vírico e outra parte traducirase para dar lugar ás proteínas víricas.

Trala ensamblaxe, formanse as novas partículas víricas que saen ó exterior mediante un proceso de xemación, envolvéndose nun fragmento de membrana celular.

INFECCIÓN DO VIH

ORIXE DO VIH

Non se coñece con certeza a orixe deste virus. Sen embargo, existe a hipótese de que un virus nun lugar illado diseminarase como consecuencia dos cambios da vida do home moderno(viaxes internacionais,liberación sexual,acceso xeneralizado a transfusións sanguíneas, uso compartido de agullas e xeringuillas...) e quizáis volverase mais activo.

O VIH-1 é probable que proveña do chimpancé e podería existir fai longo tempo en poblacións humanas que o toleiraban relativamente ben.

O VIH-2 é un parente cercano do virus dos monos africanos que causan tamén a SIDA, pero a sua transmisión é mais difícil e causa a enfermidade con menor frecuencia e menor rapidez que o VIH-1.

Pode identificarse a fonte orixinal do VIH-1 nunha subespecie dos chimpancés que habitan no Oeste de África ecuatorial.Aínda que a fonte en primates do VIH-2 xa se identificara e sabíase que algúns chimpancés son portadores do Virus da inmunodeficiencia dos simios (SIV).

Algúns dos aislados da SIV eran tan distintos o VIH que , aínda que sospeitábase dunha relación entre eles, esta non se confirmara.

Solo se describiran tres casos de chimpancés infectados co virus similares o VIH.

Mais tarde descubreuse o primeiro chimpancé infectado cunha variedade do virus da inmunodeficiencia en simios (SIV cpz) e aproveitouse esta oportunidade para examinar mediante análise molecular e sofisticadas técnicas xenéticas os virus illados nos catro chimpancés.

Os illados de virus foron comparados con varios illados de VIH-1 extraídos de humans.

Os investigadores determinaron tamén a subespecie a que pertencían os chimpancés infectados co SIV cpz :

  • Tres de eles eran primates da especie Pan troglodytes troglodytes

  • Mentras que o chimpancé infectado con un tipo de virus mais lexano o VIH-1 pertencente a subespecie Pan troglodytes schweinjurhii

Os resultados do estudio demostraron que os tres illados da subespecie Pan troglodytes troglodytes semellabanse moito ós distintos subgrupos do VIH-1 : o subgrupo M (responsable da epidemia ) e os subgrupos N e O ( que localizanse na África ecuatorial).

A investigación tamén revelou que algúns dos illados eran resultado da recombinación xenética nos chimpancés antes de infectar ós humans .

É significativo que o habitat natural destes chimpancés coincide coas pautas da epidemis polo VIH-1 nesta parte de Äfrica.

Tomando todolos datos concluíron que a subespecie de chimpancés Pan troglodytes troglodytes foi a fonte do alomenos tres casos independentes de transmisión viral entre especies de chipancés a humans.

O estudio sostén que o VIH-1 podeuse introducir en humans cando os cazadores de chimpancés se expuseron o sangue infectada destes primates.

Ademais sinalan que os humans poden atoparse aínda en riscos de transmisión de diferentes virus desde os chimpancés, dado que a caza destes animais, para dirixir a súa carne o consumo humán, é unha práctica habitual no Oeste da África ecuatorial.

Por outro lado, a mostra documentada mais antiga do virus causante da SIDA procede dun analise de sangue realizado no ano 1959 e podería tratarse dun antepasado común do VIH-1.

Os autores do estudio sinalan que o analise xenético suxire que dous dos principales subtipos do VIH-1 e posiblemente todos eles, desenrolaronse a partir dunha familia única que afectou a población africana, e non a partir de contactos con monos infectados coas diferentes variantes do virus.

En todo caso, a expansión do virus sería lenta xa que o VIH existía nos humans dende 1930-1950 pero non se xeneralizou ata 1970;a epidemia explotou nos anos 50 e 60 coincidindo co fin do colonialismo en África, varias guerras, e o desenrolo de varias cidades en África, a introducción de programas de vacinación xeneralizada no continente e o aumento das viaxes dende e hacia África.

VÍAS DE TRANSMISIÓN

Hay tres vías de transmisión: sexual, parenteral, o sanguínea y vertical (de nai a fillo).

O contaxio ten lugar por contacto coas células infectadas, aínda que non se pode destacar a transmisión polos virus libres en fluidos corporais .

O virus da SIDA é feble e sobrevive mal fora do organismo, polo que unha hixiene e limpeza axeitadas de calque útil que estivera en contacto cos fluidos contaminados eliminará o VIH.

Ademais é necesario unha cantidade mínima do virus por debaixo da cal non se produce infección.

1) VÍA DE TRANSMISIÓN SEXUAL

O 90% das infeccións polo VIH débense o contacto sexual.

Actualmente a vía Heterosexual é a primeira causa de contaxio no mundo.

É mais frecuente a transmisión de home a muller que no caso contrario pola presencia de linfocitos e macrófagos no esperma que podan estar infectados polo VIH.

Así mesmo, no coito anal, a relación durante a menstruación, a presencia de úlceras xenitais facilitan a transmisión.

O estado avanzado da infección na parella seropositiva e as relacións sexuais en número elevado están asociadas tamén a unha maior transmisibilidade aínda que unha soa relación é suficiente para que se produza infección.

Os contactos oro-xenitais poden transmitir o VIH se hai lesións en calquera das dúas zonas.

O uso de anticonceptivos que provocan cambios na mucosa vaxinal e de microbicidas vaxinais que causan irritación da mucosa xenital incrementan tamén o risco de transmisión.

Os homosexuais/bisexuais son uns dos grupos de maior risco de infección por doble motivo: a elevada promiscuidade e o carácter traumático da relación sexual.

De todolos modos casos de contaxio de mulleres homosexuais son moi escasos.

O contaxio sexual pode evitarse en gran medida co uso do preservativo(sendo o latex o mais protector).

2) VÍA DE TRANSMISIÓN PARENTERAL

O contaxio por esta vía débese, sobre todo, a transfusión de sangue contaminada e a uso compartido de xeringuillas entre os drogadictos infectados( de feito estímase que os 5 millóns de usuarios de drogas inxectables que hai no mundo, un 20% teñen VIH).

De todas formas a transmisión por transfusións o inxeccións de productos derivados do sangue é , na actualidade, prácticamente nula xa que existe a obrigatoriedade de detectar anticorpos anti-VIH en todalas mostras.

O contaxio prodúcese tamén moitas veces pola combinación entre a xeringuilla contaminada e as relacións promíscuas entre heterosexuais.

Os consumidores de cocaína por vía intravenosa inféctanse mais veces que os heroinómanos probablemente porque adminístranse a droga mais veces.

A forma de evitar o contaxio por esta vía lévase a cabo evitando o compartir xeringuillas e elementos de coidado corporal ( tixeiras, follas de afeitar, cepillos de dentes, pinzas...) que presentan un risco teórico de transmisión.

Ademais o seu uso exixe limpeza con solución desinfectante ou o seu quentamento.

3) VÍA DE TRANSMISIÓN VERTICAL

Pode ocorrer durante o embarazo vía transplacentaria ou no momento do parto, xa sexa a traves da exposición cutánea directa o sangue e secreccións vaxinais infectadas ou por medio de inxestión de sangue materna ou outros fluidos infectados.

A inxestión de leite materna duranta a lactancia tamén supón un risco.

Esta transmisión perinatal evítase en primeiro lugar detectando a enfermidade na xestante por medio da prática dunha seroloxía frente o VIH.

Durante o parto débense administrar antirretrovirales, practicar a cesárea e evitar a lactancia materna no postparto.

Hai algunhas regras a seguir durante o parto para evitar o contaxio como son a desinfección das vías xenitais na nai, evitar causar traumas o feto e lavado exautivo despois do nacemento.

Tan importante é coñecer a situación do risco como distinguir aquelas que non o son.

O VIH atopouse en distintos líquidos corporais como saliva, bágoas e orina, pero a súa presencia quizáis pola sua baixa cantidade non constatou que permitan a transmisión do

Virus da SIDA polos bicos, culleres, auga, vasos, roupa interior ... non suponen unha fonte de transmisión da SIDA.

'Inmunidade i {SIDA}'

Virus da inmunodeficiencia humana na mucosa do tracto xenital

CÉLULAS ELIXIDAS POLO VIH

Inserción do virus na célula

'Inmunidade i {SIDA}'

'Inmunidade i {SIDA}'

'Inmunidade i {SIDA}'

O VIH infecta distintos tipos de células de diversos tecidos humans.

O VIH non se replica da mesma maneira en todolos tecidos, e en todalas células do organismo. As células nas que o VIH replícase mellor e que , ademais, constitue o hospedador principal do VIH son os linfocitos T, CD4+.

Cando o VIH infecta outras células, como os macrófagos, a cantidade do virus producida é baixa.

Tamén semella infectar dentro das células hematopoiéticas ,os linfocitos B, os monocitos, as células “Natural Killer” (NK), as células nai das células do sistema inmune, e as células dendríticas, entre outras.

No cerebro tamén se detectaron virus, tanto nos macrófagos como nas células da microglía. A morte das células da microglía polo virus,danaría indirectamente a funcionalidade das neuronas.

Por derradeiro, as células das mucosas do intestino poderían tamén replicar os virus e así serviren como porta de entrada da infección.

O VIH ataca as células no seu estado funcional, o VIH so é capaz de replicarse nun determinado estadío do ciclo celular.

Nas células T, o virus multiplícase naquelas que foran estimuladas para dividirse.Polo contrario, o VIH replicarase activamente nos monocitos que se diferenciaran a macrófagos. Esta é unha das características que fan o VIH especialmente pernicioso para o sistema inmune xa que, para respostar axeitadamente a unha infección , os linfocitos T necesitan dividirse, mentras que os monocitos necesitan diferenciarse a macrófago para presentaren o antíxeno e segregar linfoquinas.

O efecto do virus é devastador para o funcionamento do sistema inmune, xa que ataca as células no seu estado funcional fisiológico, impedindo a sua participación na resposta inmune.

A replicación do VIH ocorre nos linfocitos estimulados por citoquinas, para que os linfocitos T se dividan e proliferen necesitan da acción dunha citoquina, a interleuquina-2(IL-2). O virus replícase mellor en linfocitos estimulados con IL-2.

FASES DA INTERACCIÓN VIRUS-HOSPEDE

É posible recoñecer tres fases que reflexen a dinámica da interacción virus-hospede:

1. Primoinfección

2. Fase crónica

3. Estadío avanzado

PRIMOINFECCIÓN

Tra-lo contacto co VIH prodúcese un periodo fiestra de 4-12 semans, que corresponde a fase de primoinfección e durante a cal non é posible detectar a presencia de anticorpos específicos frente o VIH a pesaren de existir niveis de viremia moi elevados. Durante este período Fiestra é posible detectar a actividade citotóxica frente o VIH mediante a caracterización clonal dos linfocitos CD8 do pacente.

A detección da antividade antiviral na ausencia de anticorpos suxire que a resposta celular é mais precoz e importante no contro inicial da replicación viral que a síntese de anticorpos.

Sen embargo, a falta de detección de anticorpos dunha forma mais precoz pode ser debida a existencia de niveis moi elevados de antíxeno que impiden a detección de anticorpos libres nos primeiros estadíos da infección .

Probablemente ambalas duas, a inmunidade celular e humoral, son importantes no control da replicación viral trala primoinfección.

Este control é o resultado do equilibrio entre dous factores, a virulencia das cepas infectantes e a intensidade da resposta antiviral xenerada polo hóspede.

A resultante destos dous factores reflexase na carga viral basal do pacente tra-la primoinfección, que representa un dato de gran valor pronóstico na evolución da infección, xa que indica o equilibrio achegado nun suxeito determinado entre o virus e o seu sistema inmune. En calquera caso esta resposta antiviral é incapaz de erradicar-lo virus,no cal xa acomodouse nas primeiras horas da infección no organismo, e limítase a conter a replicación viral.

As poucas semáns da primoinfección por VIH, o número de linfocitos T ,CD4+ , circulantes na sangue diminuen. Este fenómeno pode deberse a morte directa producida polo virus, ou ben a mecanismos de morte indirecta.Tamén é posible que parte dos linfocitos queden atrapados nos órganos linfoides, diminuíndo, polo tanto, o número de linfocitos na sangue.

Establecese así unha infección crónica no suxeito infectado.

FASE CRÓNICA DA INFECCIÓN

Na fase crónica mantéñense durante anos respostas celulais e humorais intensas fronte o VIH. Esta falta de atenuación da resposta reflexa, por unha parte, a intensidade e a cronicidade da replicación viral segue estimulando o sistema inmune, e por outra parte, a capacidade deste para controlar durante longos períodos a replicación masiva que se produce o longo de toda a enfermidade.

Durante a fase de latencia, o número de linfocitos T, CD4+ circulante, soe permanece constante o longo dos anos , aínda que existe unha tendencia a diminución. A diminución dos niveis de células T, CD4+, correlacionase co aumento dos niveis de virus na sangue. Durante a fase de latencia clínica, a replicación constante do virus fai que se xeneren multitude de variantes virales. Desta forma, vanse ir producindo e seleccionando virus cade vez mais patoxénicos, e que matarán con mayor eficiencia os linfocitos CD4+.

Este fenómeno irase incrementando a medida que aumente a carga viral no organismo, ata que se produza a destrucción do sistema inmune.

ESTADÍO AVANZADO DA ENFERMIDADE

Os estadíos finales da enfermidade caracterízanse clínicamente pola aparición de infeccions oportunistas. Dende o punto de vista inmunolóxico, pola caída no número de linfocitos CD4+, e virolóxicamente, pola elevación da carga viral.

Nesta etapa obsérvase un deterioro da resposta humoral e celular fronte o VIH, diminúen os niveis de anticorpos, decrece a tasa de anticorpos neutralizantes, a actividade citotóxica e o número de linfocitos CD4+( deteriorase a actividade das NK).

Probablemente este deterioro reflexa a destrucción masiva do sistema inmune por unha replicación viral acelerada. Non hai que esquecer que o sistema inmune activase de forma coordinada entre os seus distintos elementos e que na xeración da resposta inmune específica os linfocitos CD4+ ocupan o lugar central. Polo tanto é previsible que a destrucción dos linfocitos CD4+ orixine un deterioro funcional doutras subpoblaciones celulais.

A infección dos linfocitos T CD4+ polo VIH vai orixinar un mal funcionamento do sistema inmune, non so debido a lisis inducida por unha infección productiva, senón tamén pola expresión das proteínas do virus nas células.

A producción de proteínas virales durante a infección pode provocar a fixación da glicoproteína gp120 do VIH, ou do complexo gp120-anticorpo, a o receptor CD4+ de linfocitos non infectados. Esta fixación podería ser unha sinal para que o sistema inmune ataque e mate específicamente a estas células, contribuíndo de maneira indirecta a diminución do número de linfocitos T CD4+.

Esta cinética de cataclismo inmunolóxico é debida probablemente a un aumento da cinética de replicación viral debido a xeración de mutantes de escape,incapaces de ser contidos polo sistema. Éntrase así nun círculo vicioso no que o deterioro inmunolóxico progresivo permite unha replicación viral mais agresiva.

PATOXENIA DA INFECCIÓN NO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Xunto co sistema linfoide, o sistema nervioso é un dos principias blancos da infección por VIH.

No cerebro, o VIH so infecta os macrófagos e as células que pertencen o linaxe monocito-macrófago (microglía).O virus chega o cerebro por medio de monocitos infectados procedentes da sangue periférica. Creese que o dano neural é resultado de factores citotóxicos liberados por macrófagos infectados. Os macrófagos infectados por VIH producen citocinas como TNF-alfa e outros factores que mancan as neuronas, polo incremento do calcio intracelular. Entre as sustancias tóxicas producidas desta maneira encontrase o óxido nítrico e factor activador de plaquetas.

POR QUE O VIH CAUSA INMUNOSUPRESIÓN

Un rasgo característico da SIDA é a inmunosupresión profunda, que afecta sobre todo á inmunidade mediada por células. Isto débese á perda intensa de células T CD4+ e tamén deficiencias na función das células T cooperadoras sobrevivintes

Hai abundante evidencia de que as moléculas CD4 son en realidade un receptor de alta afinidade para VIH. Isto explica o tropismo selectivo do virus para células T CD4+ e a sua capacidade para infectar outras células CD4+ en particular macrófagos.

O paso inicial da infección é a unión da glucoproteína gp120 da envoltura a moléculas CD4, que serven como receptores primarios para VIH, pero esta unión non é suficiente para causar infección, tamén debe unirse a outras moléculas da superficie da célula (correceptores) para entrar nela. Uns estudios recentes indican que unhas proteínas de membrana chamadas CXCR4 e CCR5 cumpren esta función.

Unha vez dentro da célula, o xenoma viral sufre transcripción invertida, o que conduce á formación de DNA proviral, que se integra no xenoma do hóspede. Despois disto, o provirus pode permanecer fechado dentro do cromosoma durante meses ou anos e por tanto a infección vólvese latente.

É importante notar que en células T o inicio da transcripción do DNA proviral e por tanto da infección productiva só ocorre cando a célula infectada se activa mediante a exposición a antíxenos ou citocinas, por tanto é evidente que o estímulo fisiolóxico que promove a activación e crecemento das células normais T conduce á morte das células T infectadas polo virus da inmunodeficiencia humana.

No sangue periférico de pacientes con SIDA, a maioría das células CD4+ non amosan evidencia de producción activa de virus, este paradoxo non está do todo resolto, pero estudios recentes indican que o principio da infección do virus localízase sobre todo nos órgaos linfoides e infecta ás células T que residen nestes sitios. Moitas células CD4+ nos ganglios linfáticos teñen infección latente, pero a infección productiva é continuamente activada, o que conduce a un desgaste das células T CD4+. Durante varios anos despois da infección a taxa de perda de células CD4+ parece ser enganosamente lenta debido á expansión compensatoria de células non infectadas. Polo tanto a pesar da destrucción considerable de células CD4+ o seu número no sangue periférico pode permanecer estacionario durante o periodo de latencia clínica e a carga viral no sangue parece baixa. Ademáis da morte da célula, como resultado da infección productiva existen varios mecanismos indirectos que poderian contribuir á perda de células T cooperadoras, como son:

1). Perda de precursores inmaduros de células T CD4+ ben por infección directa das células proxenitoras do timo ben por infección de células accesorias que secretan citocinas indispensables para a diferenciación das células T CD4+.

2). Fusión de células infectadas e non infectadas con formación de sincitios. En cultivo de tecidos as gp120 expresadas sobre células con infección productiva únense a moléculas CD4 de células T non infectadas. As células fusionadas sufren “deformación esférica” e morren en poucas horas.

3).A apoptose de células CD4+ non infectadas por unión da gp120 á molécula CD4 seguida por activación a través do receptor da célulaT. A apoptose tamén pode ser resultado dunha activación inmunolóxica aberrante.

A perda de células CD4+ mediante os mecanismos directo e indirecto invirte a ralación CD4-CD8 en sangue periférico. Lémbrese que a relación normal CD4-CD8 aproxímase a 2 en tanto que en pacientes con SIDA é próxima a 0,5.

A notable reducción de células T CD4+ explica case toda a inmunodeficiencia tardia na evolución da infección por VIH.

Existen certos defectos que incluen a reducción na proliferación de células T inducidas por antíxenos, producción deficiente de citocinas, defectos nos sinais intracelulares e moitas máis. En particular parece que hai desequilibrios entre as función das células CD4+, Th1 e Th2. Polo tanto a producción de IL-2 e INF- disminue pero IL-4 e IL-10 non se ven afectadas. Este desequilibrio favorece a resposta inmunolóxica humoral sobre as respostas mediadas por células, explicando así a presencia de anticorpos anti-VIH en practicamente todo o individuo afectado. Tamén hai unha perda selectiva da memoria do subconxunto de células T cooperadoras CD4+ dende o principio da enfermidade. Isto implica a incapacidade das células T do sangue periférico para activarse cando se poñen en contacto con antíxenos comúns de reforzo.

A infección tamén afecta a monocitos e macrófagos e tamén a maior parte dos macrófagos están nos tecidos e non no sangue periférico.

A infección por VIH de macrófagos ten dúas implicacións importantes, primeiro monocitos e macrófagos representan unha verdadeira fábrica e almacén de virus, cuia producción permanece protexida sobre todo das defensas do hóspede, segundo os macrófagos suministran un veículo seguro para transportar o VIH a diferentes partes do corpo en particular ao sistema nervioso pero malia resistir os efectos líticos do virus presenta unha serie de defectos coma por exemplo na quimiotaxe, disminución na secreción de IL-1 e escasa capacidade para presentar antíxenos ás células T.

A concentración baixa cronica ou infección latente de células T e de macrófagos é unha característica importante da infección por VIH. Cando unha célula CD4+ con infección latente atopa un antíxeno (ambiental ou derivado do VIH) sufre unha serie de etapas de activación que incluen a regulación da secreción de citocinas e a expresión de receptores. Estas respostas fisiolóxicas tamén activan a transcripción do DNA-proviral VIH e como resultado hai producción de virións e lise celular. Ademáis TNF-, unha citocina producida polos macrófagos activados, tamén activa a transcripción do RNA mensaxeiro VIH nas células cooperadoras T. En efecto, VIH desenvólvese cando os macrófagos e as células T do hóspede se activan fisiolóxicamente, unha acción que se pode describer coma “subversión dende adentro”. Esta activación in vivo pode dar como resultado estimulación antixénica, en especial para outros microorganismos infectantes coma o virus da hepatite B ou o virus do herpes simple.

Establécese un círculo vicioso de destrucción celular en pacientes con SIDA. As infeccións múltiples ás cuais estes individuos son susceptibles debido á deficiente función das células T cooperadoras conduce a un incremento da producción de TNF- que á sua vez estimula máis producción de VIH seguida por maior perda de células T CD4+.

Ademáis das células T e dos macrófagos practicamente ningunha rama do sistema inmunolóxico permanece a salvo nos pacientes con SIDA. A glucoproteina gp120 pode causar por sí mesma proliferación de células B, e os macrófagos infectados con VIH producen cantidades crecentes de IL-6 que favorecen a activación de células B. Malia a presencia de células B activadas en forma espontánea, os pacientes con SIDA son incapaces de por en marcha unha resposta contra un novo antíxeno. Isto en parte pode ser por falla de células T cooperadoras, pero a resposta de anticorpos contra antíxenos independentes de T tamén está suprimida e polo tanto tamén pode haber outros defectos nas células B. A inmunidade humoral deficiente fai presa a estes pacientes de infeccións diseminadas causadas por bacterias encapsuladas que requiren anticorpos para opsonización eficaz.

As células T CD4+ desempeñan un papel crucial na regulación da resposta inmunolóxica por tanto a perda desta “célula maestra” ten efectos sobre case todas as outras células do sistema inmunolóxico, incluíndo as células NK.

-MECANISMOS DE EVASIÓN DO VIH

O VIH evita as respostas inmunes máis fortes do organismo durante as primeiras semanas da infección, a evasión inicial permítelle ó virus librarse dunha resposta masiva das células T asesinas do sistema inmune que se produce ó pouco tempo da infección.

A taxa de erro da transcriptasa inversa do VIH é similar á de outros virus RNA e se estima que de cada 1000-100.000 nucleótidos copiados, un é erróneo. Como consecuencia desta variabilidade, fórmanse diferentes subtipos de VIH, que teñen especificidade para células diferentes e así poden infectar ós distintos tipos celulares. Esta circunstancia fai que o virus non se replique igual en tódolos tecidos, nin en tódalas células do organismo ó longo da infección. Varias semanas despois da infección o virus orixinal xa non pode ser aillado, pero sobrevive unha versión do virus con variacións importantes nas proteínas que recoñece o sistema inmune, polo cal este pasa desapercibido. Esta variabilidade supón un dos mecanismos fundamentais de evasión da resposta inmune e un dos maiores impedimentos para obter unha vacua.

  • RESPOSTA HUMORAL

  • INMUNIDADE ESPECÍFICA:

  • A infección polo VIH induce unha forte resposta de anticorpos fronte a case tódalas reguladoras e estructurais do VIH. Sen embargo, in vivo a producción de anticorpos con actividade neutralízante é moi escasa. Isto é debido a que, dende o punto de vista estructural,o dominio de neutralización atópase oculto na conformación nativa da proteína gp160. Polo tanto, as partes expostas e máis inmunóxenas de proteína na súa forman compacta inducen á síntese de anticorpos non neutralizadores, xa que non son epítopos de interacción co receptor, e só cando a proteína se desplega pola unión ó receptor CD4 se expoñen os epítopos capaces de inducila síntese de anticorpos neutralizadores de amplo espectro.

    Os estudios sobre a resposta citotóxica in vivo revelaron que en pacientes seropositivos existe unha expansión clonal de linfocitos CD8+ con actividade citotóxica. Este tipo de resposta é especialmente intensa durante a primoinfección e trala reconstitución inmune acadada despois do tratamento con antirretrovirais, a súa intensidade está correlacionada co control da replicación viral.

    A pesar de que a resposta CD8 é especialmente intensa fronte ás proteínas do core, xa se describiron clons activos fronte a proteínas da cuberta, proteínas reguladoras e fronte a transcriptasa inversa.

    Parece ser que a resposta dos linfocitos T helper e citotóxicos son esencias para contela replicación viral durante as primeiras etapas da enfermidade.

    1.2- INMUNIDADE INESPECÍFICA:

    Existen numerosos factores solubles que son activos fronte ó VIH. Tanto o VIH como outros virus son sensibles a acción do complemento. Os interferóns tamén teñen actividade antiviral fronte ó VIH e demostrouse en experimentos de terapia xénica que a expresión do xen do interferón beta induce resistencia á infección nas células transducidas.

    Seguramente todos estes mecanismos de inmunidade humoral inespecífica representen unha barreira fronte a infección polo VIH, pero son insuficientes para conseguir un control completo sobre a replicación viral.

    En canto a inmunidade celular non específica, observouse a existencia de citotoxicidade celular dependente de anticorpos así como actividade citotóxica natural (dependente de células NK) fronte ó VIH en pacientes seropositivos.

    Tanto na resposta celular específica como na inespecífica a actividade antiviral é mais intensa durante os períodos asintomáticosasiasintomáticosntomáticos da enfermidade. De feito propúxose que o mantemento da resposta citotóxica en niveis elevados durante a infección é un factor de bo prognóstico na evolución da sida.

    PRIMOINFECCIÓN

    Despois do contacto co VIH prodúcese un período de 4-12 semanas que se corresponde coa fase de primoinfección e durante a cal non é posible detectala presencia de anticorpos específicos fronte ó VIH a pesar de existir niveis de viremia elevados. Durante esta etapa é posible detectar a actividade citotóxica fronte ó VIH mediante a caracterización clonal dos linfocitos CD8 do paciente. A detección de actividade antiviral en ausencia de anticorpos suxire que a resposta celular é máis precoz e importante no control inicial da replicación viral que a síntese de anticorpos. Sen embargo, a non detección de anticorpos pode deberse á existencia de niveis moi elevados de antíxeno que impiden a detección de anticorpos libres durante as primeiras etapas da infección.

    O control da replicación viral, tanto por parte da inmunidade celular como da humoral, é resultado do equilibrio entre dous factores: a virulencia das cepas infectantes e a intensidade da resposta antiviral desencadeada polo hospedador.

    A resultante de estes dous factores determina a carga viral basal do paciente trala primoinfección, a cal representa un dato de importante valor prognóstico na evolución da infección, xa que reflexa o equilibrio alcanzado entre o virus e o sistema inmune do hospedador.

    En ningún dos casos a resposta antiviral e suficiente para erradicalo virus, xa que este acantónase durante as primeiras horas da infección no organismo, e o único que se consigue é contela replicación viral. Durante a fase virémica inicial vense amplamente afectados os órganos linfoides, onde o VIH permanece no interior de macrófagos, células CD4+ e nas prolongacións dendríticas das FDC (Follicular Dendritic Cells) en forma de complexos inmunitarios. Establécese así unha infección crónica na persoa afectada.

    FASE CRÓNICA DA INFECCIÓN

    Durante a fase crónica mantéñense durante anos respostas celulares e humorais intensas fronte ó VIH. A falta de atenuación na resposta reflexa a intensidade e cronicidade da replicación viral, que sigue estimulando constantemente ó sistema inmune, así como a capacidade de este para controlar durante longos períodos de tempo a replicación masiva da virus.

    Sen embargo, os mecanismos de inmunosupresión e de destrucción das células CD4 do paciente persisten e provocarán co tempo a incapacidade do sistema inmune para contela replicación viral. Ademais disto, irán aparecendo variantes do virus cada vez máis agresivas, que aumentarán a destrucción inmunolóxica e desprazarán o equilibrio entre virus e hospedador cara unha situación de replicación viral acelerada e de profunda inmunosupresión.

    ANTIVÍRICOS ANTI -VIH (ANTIRRETROVIRAIS)

    -A terapia antirretroviral consiste no emprego de fármacos para reducir a carga viral do paciente. Sen embargo o tratamento é complexo e os resultados varían duns pacientes a outros.

    Os factores máis importantes a ter en conta antes de iniciar o tratamento son a fase da enfermidade, os resultados das análises de carga viral e o reconto de CD4. Estes fármacos empréganse para frear a repricación viral , por tanto, axudan a frear a progresión da enfermidade por VIH.

    Os avances experimentados no coñecemento do ciclo repricativo do VIH permitiron coñecer aqueles puntos susceptibles de seren inhibidos ou bloqueados. Os primeiros blancos do ciclo viral sobre os que se actuou con certo grao de eficacia clínica foron a trnscriptasa inversa (TI) e a proteasa viral. Continuamente séguense describindo novos axentes capaces de inhibir, alomenos in vitro, a repricación do VIH, e se seguen desenrolando novas estratexias de actuación fronte ao virus e se ensaian axentes que actuan a outros niveis do ciclo celular. A continuación mencionamos os fármacos antirretrovirais máis destacados.

  • INHIBIDORES DA TRANSCRIPTASA INVERSA

  • A.1. NUCLEOSÍDICOS-

    Posúen similitude estructural cos 2'-desoxinucleótidos naturais cos que compiten. Frente a estes fármacos describéronse resistencias debido a mutacións puntuais no xene da TI. O tempo de tratamento e unha fase avanzada da infección son os principais factores que inflúen na sua aparición.

    & ZIDOVUDINA (AZT), azidotimidina ou 3´-azido-3´-desoxitimidina.

    Foi o primeiro antoviral con efectos clínicos beneficiosos sobre o VIH. Para actuar debe penetrar nas células infectadas (difusión pasiva facilitada) e fosforilarse ata a sua forma activa (AZT-trifosfato) que ten maior afinidade pola TI viral có nucleótido fisiolóxico e actúa coma inhibidor competitivo e coma terminador de cadea se se incorpora ao ADN proviral.

    AZT absórbese ben vía oral, atravesa a barreira HE acadando niveis terapéuticos en LCR e barreira placentaria.

    Os efectos adversos son máis frecuentes con doses elevadas e nas fases avanzadas da enfermidade. A toxicidade máis común é a anemia. Tamén son frecuentes macrocitosis, neutropenia, leucopenia e trombopenia. Empregóuse con éxito na prevención da transmisión vertical do VIH a partir do terceiro trimestre. Aconséllase a combinación con outros análogos nucleósidos e inhibidores de proteasas. A dose máis frecuentemente descrita é de 500-600mg/dia.

    & DIDANOSINA (ddI), 2´-3´-didesoxiinosina.

    É un análogo nucleósido da inosina. Mostrou actividade in vitro fronte ao VIH-1, VIH-2, HTLV-I e VIS. As concentracións de ddI que inhiben o VIH son moi inferiores ás que normalmente acada o fármaco en soro, e ten un índice terapéutico máis favorable cá AZT.

    Penetra nas células utilizando o mesmo mecanismo cós nucleósidos fisiolóxicos. O seu metabolismo é lixeiramente máis complexo có dos desoxinucleótidos pirimidínicos (AZT, ddC ou d4T).

    A biodispoñibilidade por vía oral é moi variable e a sua principal limitación é a baixa solubilidade a pH ácido. Difunde pouco ao LCR e atravesa a placenta por difusión pasiva.

    Os principais efectos adversos son a afectación pancreática e a neurotoxicidade. Non ten toxicidade hematolóxica. Este fármaco pode administrarse en combinación con outros antirretrovirais, só por vía oral e en dose de 300-600mg/dia.

    .

    & ZALCITABINA (ddC), 2´-3´-didesoxicitina.

    É un didesoxinucleósido análogo da citidina. Ten unha potencia intrínseca superior á AZT pero é máis tóxico cá éste. É activa fronte ao VIH-1 e ao VIH-2. Actua igual cá outros didesoxinucleósidos naturais. Absórbese ben no tracto gastrointestinal e aínda que atravesa ben a barreira HE as concentracións acadadas en LCR son moi baixas.

    Practicamente non ten toxicidade hematolóxica. Os efectos adversos máis importantes son: neuropatías periféricas e erupción maculo-papular en nenos. Produce escasas interaccións medicamentosas.

    & ESTAVUDINA (d4T), 2´-3´-dideshidro-3´-desoxitimidina.

    Desoxinucleósido sintético análogo da timidina. Estructura similar á AZT.

    De espectro similar á AZT é activa fronte a cepas de VIH-1 resistentes a ésta. Absórbese ben vía oral e presenta alta biodispoñibilidade. Atravesa a barreira placentaria e acada niveis en LCR.

    O efecto adverso máis importante é que causa neuropatía periférica, similar a ddI e ddC. Outros efectos son cefalea, insomnio, ansiade, tamén macrocitose, neutropenia e elevación de transaminasas. A sua actividade sinérxica con outros antirretrovirais fana útil en terapia combinada. Dose empregada: 40mg/12h.

    &LAMIVUDINA (3TC) 2´-3´-didesoxi-3´-tiacitidina.

    É un enantiómero (-) sintético análogo da didesoxicitidina. Activo fronte VIH-1, VIH-2 e virus da hepatite B (VHB). Presenta boa biodispoñibilidade vía oral, atravesa mal a barreira HE, acadando baixas concentracións no LCR.

    As reaccións adversas máis importantes son: neuropatías periféricas, pancreatite, anemia, neutropenia e trombopenia, pero menores ás doutros análogos nucleósidos.

    Ten un claro sinerxismo con AZT, d4T, inhibidores non nucleósidos da TI e inhibidores das proteasas, polo que se considera un fármaco moi útil na terapia combinada do VIH.

    A.2. NON NUCLEOSÍDICOS-

    A diferencia dos nucleosídicos non requiren activación previa e actúan directamente sobre a TI.

    &NEVIRAPINA

    É unha dipiridodiazepinona con acción específica fronte a VIH-1, que se une directamente á TI, especificamente coas tirosinas próximas ao punto catalítico, inactivando este punto da encima, co cual evita a síntese de ADN proviral.

    En monoterapia presenta rapidamente resistencias, absórbese ben vía oral e é bastante lipófila. Cruza a barreira placentaria e se excreta no leite materno. En LCR acada altas concentracións.

    Reaccións adversas: febre, náuseas, cefaleas e alteracións de probas hepáticas, así como erupcións cutáneas.

    Dada a frecuencia das resistencias en monoterapia, este fármaco empregarase sempre en terapia combinada xunto a análogos nucleósidos cos que demostrou acción sinérxica.

    &LOVERIDA

    &DELAVIRDINA

    Ambos fármacos atópanse en fases avanzadas de ensaios clínicos.

  • INHIBIDORES DA PROTEASA.

  • A proteasa do VIH desempeña un papel importante no seu ciclo replicativo. A partir do ARN viral fórmanse os precursores proteicos gag e gag-pol, derivados da traducción de ditos xenes. A proteasa do VIH encárgase de procesar estas poliproteinas para dar lugar á aparición das proteinas estructurais e as encimas virais, na última fase da ensamblaxe viral. A inhibición da proteasa leva consigo a formación de partículas virais desorganizadas estructural e funcionalmente e, por tanto, sen capacidade infectante.

    &SAQUINAVIR

    Encaixa nos puntos activos das proteasas VIH-1 e VIH-2 e actúa in vitro, coma un inhibidor reversible e selectivo cunha afinidade polas proteasas humanas preto de 50.000 veces máis baixa. En monoterapia, as resistencias observáronse no 50% dos pacientes ao ano de tratamento, pero a asociación con outros antirretrovirais reduce a frecuencia das mutacións.

    Posúe escasa biodispoñibilidade vía oral e as concentracións que acada en LCR son moi baixas (non hai datos sobre o paso da barreira placentaria). Ten actividade sinérxica nas combinacións dobres ou triples con outros fármacos antirretrovirais e debido aos seus efectos beneficiosos estanse a desenrolar novas formulacións que melloren a sua biodispoñibilidade.

    Os efectos adversos asociados ao uso de saquinavir son banales e probablemente secundarios aos fámacos cos que se asocia ou á propia enfermidade.

    &RITONAVIR

    Tamén está deseñado coma peptidomimético e competitivo que se fixa ao lugar activo da proteasa do VIH. Ten alto índice terapéutico e mellor biodispoñibilidade. Atrvesa mal a barreira HE.

    Os efectos adversos prodúcense sobre todo ao principio do tratamento: molestias gastrointestinais, cefalea, alteracións do gusto. Adminístrase vía oral. En monoterapia desenrola resistencias no 90% dos casos antes do ano.

    &INDINAVIR

    Amosa maior selectividade pola proteasas do VIH-1 cá pola do VIH-2.

    Absórbese ben vía oral e é ben tolerado. Entre os efectos indesexadosdestaca a aparición de nefrolitiase, hiperbilirrubinemia e hemorraxias en hemofílicos. O indinavir disminue o pH gástrico, polo que pode alterar a absorción da ddI. As resistencias aparecen en monoterapia e se dificultan en terapia combinada.

    &NELFINAVIR

    Aínda non son ben coñecidas as súas características farmacocinéticas. Describéronse resistencias in vitro. Entre os seus efectos indesexables destaca diarrea, astenias, cefaleas e dificuldade para concentrarse.

    TRATAMENTO CON TERAPIA COMBINADA DA INFECCIÓN POR VIH

    -En pacientes nunca tratados; unha combinación de dous inhibidores da

    transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos. Exemplo:

    & AZT (250-300mg/12h) + ddI (400mg/dia)/3TC (150mg/12h) Vantaxes clínicas demostradas.

    & d4T (40mg/12h) + 3TC/ddI . Boa resposta virolóxica.

    Con estas combinacións dobres pódese conseguir e manter un descenso importante da viremia, pero raramente chegamos a niveis indetectables mantidos ao longo do tempo. Abacavir pode sustituir a algúns dos nucleósidos mencionados. Hai maior experiencia combinándoo con AZT e 3TC.

    A estes dous inhibidores da TI engádese un terceiro fármaco que que pode ser un inhibidor da proteasa ou un inhibidor da TI non análogo dos nucleósidos ou incluso un terceiro análogo dos nucleósidos. Hai que escoller entre:

    & Indinavir (800mg/8h) ou nelfinavir (750mg/8h ou 1.250mg/12h)

    & Ritonavir (600mg/12h). Tolérase mal, en xeral.

    &Ritonavir + saquinavir (400-400/12h)

    &Ritonavir + indinavir (100-800mg/12h)

    &Lopinavir/ritonavir (400-100mg/12h)

    Os mellores resultados son as combinacións de:

    & AZT ou d4T + ddI + nevirapina

    &AZT ou d4T + 3TC + efavirenz

    Este tratamento está indicado en:

    1). Primoinfección sintomática.

    2). CD4 <200-350mm3, independentemente da carga viral.

    3). Accidentes de alto risco, como exposición a un volume importante de sangue ou sangue cun título elevado de virus. A recomendación sería AZT+ 3TC (réxime básico) + indinavir ou nelfinavir.

    4). Mulleres embarazadas: demostróuse que a administración de AZT (500mg en 5 tomas) a partir da semana 14 de embarazo e antes da 34, xunto cunha dose de carga de 2mg/kg iv. seguida dunha infusión contínua a razón de 1mg/kg/h durante o parto e da administración de AZT oral (2mg/kg/6h; 1,5mg/kg/12h en prematuros) durante as 6 primeiras semanas de vida, reducía significativamente a taxa de transmisión maternofetal, era ben tolerada pola nai e non producía malformacións fetais a curto prazo. Incluíronse exclusivamente mulleres non tratadas e con CD4 >200mm3. Actualmente recoméndase o tratamento que se considere adecuado para a nai (agás zalcitabina e efavirenz), advirtíndolle de que se descoñecen os posibles riscos para o feto.

    -En pacientes previamente tratados. Un mínimo de dous ou tres fármacos novos, conservando ou non algún dos anteriores, un dos cuais ha de ser un inhibidor da proteasa e alomenos un ha de ter unha penetración en LCR razoable e sen resistencias cruzadas ou con capacidade de resensibilización . Hai que escoller os novos fármacos tendo en conta os tratamentos previos e os datos sobre resistencias se podemos dispor deles. Hai datos que indican que os cambios que se efectuan cando se coñece o perfil de resistencia xenotípica ou fenotípica son máis eficaces que cando se utiliza exclusivamente o xuízo clínico.

    O cambio de tratamento previo está indicado en:

    1). Todos os pacientes con monoterapia ou biterapia se a carga viral é detectable.

    2). En caso de toxicidade ou para prevela (é a única situación en que podería sustituirse un só medicamento). É frecuente que se plantexe cambiar un inhibidor da proteasa por nevirapina, abacavir ou efavirenz para prever ou reverter a lipodistrofia ou simplemente para que o réxime sexa máis cómodo para os pacientes.

    3). En caso de fallo virolóxico definido como carga viral detectable . En pacientes que foron sometidos a varios rexímenes terapéuticos e nos que a cifra de linfocitos CD4+ manténse estable e por riba de 200-350 células/mm3 unha carga viral detectable non ha de supoñer de forma automática un cambio de réxime terapéutico. Cos 14 antivíricos actualmente comercializados (dec 2001) e un en vías de comercializar (tenofovir), é doado escoller un tratamento inicial e un primeiro cambio. As posteriores opcións é difícil que cumplan todos os requisitos teoricamente desexables; a causa máis frecuente de fallo terapéutico é o incumprimento deficiente. Hai que utilizar os mesmos criterios en caso de mulleres embarazadas advirtíndolles de que se descoñece o risco para o feto.

    A SIDA, pero non a infección por VIH, é unha enfermidade de declaración obrigatoria. Require medidas de aillamento de tipo parenteral (sangue, líquidos biolóxicos) durante toda a evolución da infección e a apropiada en caso de infeccións oportunistas asociadas.

    TERAPIA COMBINADA

    -Combinacións de dous inhibidores da TI análogos de nucleósidos:

    &AZT (250-300mg/12h) + ddI (400mg/día)/3TC (150mg/12h).

    &d4T (40mg/12h) + 3TC/ddI

    -A estes dous inhibidores da TI engádese un terceiro fármaco que pode ser un inhibidor da proteasa ou un inhibidor da TI non análogo dos nucleósidos. Hai que escoller entre as seguintes combinacións:

    &Indinavir (800mg/8h) ou nelfinavir (750mg/8h ou 1.250mg/12h).

    &Ritonavir (600mg/12h).

    &Ritonavir + saquinavir (400-400/12h).

    &Lopinavir/ritonavir (400-100mg/12h).

    -Os mellores resultados son as combinacións de :

    &AZT ou d4T + ddI + Nevirapina.

    &AZT ou d4T + 3TC + Efavirenz.

    ANTIVÍRICOS ANTI-VIH

    (ANTIRRETROVIRAIS)

  • INHIBIDORES DA TRANSCRIPTASA INVERSA

  • Análogos nucleosídicos:

  • &ADEFOVIR

    &CARBOVIR

    &DIDANOSINA (ddI)

    &ESTAVUDINA (d4T)

    &LAMIVUDINA (3TC)

    &ZALCITABINA (ddC)

    &ZIDOVUDINA (AZT)

  • Análogos non nucleosídicos:

  • &DELAVIRDINA

    &LOVERIDA

    &NEVIRAPINA

    &EFAVIRENZ

    2.INHIBIDORES DA PROTEASA:

    &INDINAVIR

    &SAQUINAVIR

    &RITONAVIR

    &NELFINAVIR

    VACINAS FRONTE À SIDA

    O desenvolvemento dunha vacina fronte á sida é sumamente importante debido à sua magnitude epidémica e non existencia dunha terapia curativa; a dificultade en conseguila estriba nas características do propio virus tales coma a súa variabilidade e da patoxenía da enfermidade coma a súa persistencia e latencia intracelular.

    A producción efectiva de anticorpos (Ab) despois da infección por VIH e do primeiro proceso de viremia provoca que a carga viral diminúa no organismo inducíndose unha regresión do virus circulante no sangue.

    Os anticorpos producidos nesta primeira fase van dirixidos contra distintas proteinas do VIH, as máis estudiadas e con maior capacidade de neutralización son as que reaccionan contra a proteina viral gP120; cabe pensar que se existen Ab neutralizantes contra esta proteína o virus se replique de xeito cada vez máis activa a medida que transcorre a enfermidade; a resposta é a variabilidade do virus, é dicir, a súa capacidade para producir virus mutantes constantemente que escaparán da neutralización por un Ab determinado, orixinándose polo tanto a expansión dese subtipo viral. Ao cabo dunhas semanas aparecerán Ab fronte a ese subtipo mais este xerará novas variantes e así até que os ganglios estean máis danados e teñan máis difícil de producir unha resposta humoral efectiva que levará a unha falla de control do sistema inmune sobor da replicación viral.

    ¿Que tipos de vacinas desenvolvense fronte ao VIH?

    Nestes intres non semella axeitado desenvolver vacinas por manipulación xenética que producen un VIH atenuado sen determinadas porcións do seu xenoma debido a que se descoñece até que punto un virus defectivo podería varia-la súa patoxeneidade despois de ser inxectado no organismo. Ademáis o feito de ser un retrovirus e de inxectar o seu xenoma podería ocasionar mutación no material xenético celular que der lugar á transformación da célula. Por isto o emprego de vacinas con virus atenuados está practicamente descartado no caso do VIH.

    Tampouco se deu pulo ó emprego de vacinas con virus inactivados mediante axentes químicos ou físicos por varios motivos; entre eles o feito de que o virus inactivado conserve todo o seu material xenético podería dar lugar á súa reactivación no organismo ainda que sexa un proceso moi difícil ou case imposible dende un punto de vista teórico. Outro motivo é que o virus non se chegue a inactivar axeitadamente o que podería provocar a enfermidade dos individuos vacinados; os controis sanitarios existentes, especialmente para o VIH, permiten descastar este tipo de accidentes.

    Por todo isto a maior inversión no desenvolvemento de vacinas vai dirixido á producción de péptidos ou proteínas recombinantes do VIH para ser inxectadas no organismo. Unha variante consiste na vacinación con outros microorganismos que actuan coma vectores nos que se introduciu un xen do VIH de xeito que sinteticen a proteína codificada por devandito xen.

    ESTRATEXIAS EMPREGADAS:

    1º Vacinas inductoras de Ab neutralizantes.

    Están baseadas nas glicoproteinas gp120 e gp41 ou no precursor de ambasgp160 e xeneran Ab eficaces contra cepas de virus de laboratorio pero non neutralizan illados primarios do virus.

    Realizáronse ensaios en humanos inmunizando con gp120 recombinante que demostrou que os individuos vacinados seguen sendo susceptibles de infectarse por VIH.

    Estes estudos cobraron novo pulo a raiz do descubrimento da estructura antixénica da glicoproteina gp120 que permite coñecer a topoloxia precisa dos sitios antixénicos da molécula i en especial a do determinante antixénico neutralizante primario ou vucle v3,así coma a estructura da gp41,directamente relacionada coa fusion das membranas viral e celular.

    Estes progresos fan que os Ab neutralizantes sexan un compoñente esencial na vacina frente a SIDA,si ben o método de inducir Ab neutralizantes teña que ser perfeccionado de xeito que sexa capaz de neutralizar os múltiples subtipos e recombinantes do VIH1 que circulan actualmente.

    2º Vacinas inductoras de citotoxicidade.

    A diferencia das anteriores que se dirixen contra o axente infeccioso en si,estes activan linfocitos T citotoxicos (CTL) e van dirixidos contra as células infectadas por VIH.Os CTL recoñecen epítopos que forman parte dos compoñentes peptídicos do virus que son presentados polo MHC-I.O mesmo tempo a activación dos CTL require a activación de linfocitos CDH+(helper ou auxiliares)algúns dos cales convírtense en linfocitos T de memoria que permiten unha rápida e potente reacción en sucesivas exposicións ó VIH.

    3º Vacinas con virus vivos atenuados.

    Neste senso un esforzo importante foi impulsado polos estdos da chamada “Cohorte de Sidney”; formada por sete persoas infectadas por un mesmo virusVIH con extensas deleccións en nef;o feito de que durante máis de dez anos os membros de esta cohorte non desarrollaran a SIDA parecia indicar que as cepas defectivas en nef de VIH poderian ser usadas coma virus vacinal;pero nos dous últimos anos algúns dos infectados con virus defectivos experimentaron un deterioro clínico,o que diluiu as esperanzas.

    4º Vacinas asociadas a tratamento con triple terapia.

    Estes ensaios son relativamente recentes;a hipótese é que a vacinación terapéutica ó estimular a resposta celular ou neutralizante contra o VIH poderia potenciar o silenciamento do virus cando xa a carga vírica físose indetectable como consecuencia da triple terapia.

    Ensaios realizados con vacinas que incluen a proteina gp160 suministrada a individuos via intramuscular non indicaron millora clínica,isto esplicaríase debido a escasa capacidade inmunoxénica da proteina recombinante rgp160.

    DESEMBOLBEMENTO DE POSIBLES VACINAS

    1º Vacinas de proteinas internas:tat

    As proteinas máis frecuentemente utilizadas como inmunóxeno en vacinas contra o VIH1 foron proteinas estructurais especialmente env, xa que nesta atópanse epítopos que poden inducir a producción de Abneutralizantes

    Recentemente fixéronse estudos con vacinas baseadas en xenes reguladores, concretamente obtivéronse resultados prometedores utilizando a proteina tat. como antíxeno ; unha das ventaxas é que a tat. secrétase o medio extracelular exercendo efectos nocivos soborde células non infectadas o que é potencialmente susceptible de ser inhibido por Ab.Estes efectos nocivos de tat.son:

    a)Inhibir as respostas proliferativas de linfocitos T

    b)Inducir a producción de interferon alfa en macrófagos,que ten efectos antiproliferativos en linfocitos T

    c)Inducir a expresión de receptores de quimioquinas que son correceptores de VIH en linfocitos T

    2º Vacinas de vectores víricos e bacterianos vivos.

    Coa idea de permitir a expresión intracelular de antíxenos de VIH utilizáronse vectores vivos atenuados non patóxenos; principalmente virus, e máis recientemente bacterias intracelulares que serven de cómo vehículos para introducir xenes que codifican para ditos antíxenos dentro das células do organismo.

    Os vectores vacinais millor estudados son os poxvirus atenuados que teñen unha capacidade replicativa moi limitada en células humanas, asegurándose así a inocuidade en pacientes inmunodeprimidos.

    As vacinas que utilizan vectores víricos atenuados demostraron ser inócuos e capaces de inducir potentes respostas inmunescelulares e humorais.

    3ºVacinas deADN-desnudo.

    Son capaces de inducir potentes respostas de inmunidade celular e humoral.

    Nestas vacinas o xen que codifica para o antíxeno de interese é clonado nun plásmido, amplificado en bacterias, e administrado mediante unha inxección intramuscular ou intradérmica, ou mediante un dispositivo chamado “pistola de xenes”.

    Algúns dos plásmidos poden penetrar en células presentadpras de antíxenos profesionais.As vacinas de ADN desnudo teñen varias ventaxas:Non producen infección,non expresan antíxenos víricos ou bacterianos innecesarios,son sinxelos de diseñar e producir en grandes cantidades e son tan estables ou mais que outras vacinas.

    En resume, a vacina frente a SIDA é moi complexa xa que require un compoñente de inmunidade celular e outro humoral ou de producción de Ab neutralizantes.

    A inducción de Ab neutralizantes non é todavia suficiente coma para neutralizar illados primarios de VIH en toda a diversidade de subtipos e recombinantes que hoxe se coñecen.

    A inmunidade celular oriéntase a potenciar as reaccións de citotoxicidade que se desenvolven espontaneamente na infección primaria i é un compoñente necesario dunha vacina profiláctica que induza á protección.

    BIBLIOGRAFIA:

    Manual del SIDA.Vicente Soriano,Juan Gomez-lahoz.Publicaciones Permanyer.2001.

    El virus del SIDA.Un desafio pendiente.Luis Carrasco.Editorial Hélice.1996

    www.prous.com/ttmsida

    Farmacología humana - Flórez

    Patología humana - Kumar

    INMUNIDADE E SIDA

    ÍNDICE:

    1. Estructura molecular do VIH.

  • Infección polo VIH.

  • ¿Por qué o VIH causa inmunosupresión?

  • Mecanismos de evasión do VIH.

  • Tratamento da SIDA.

  • Desenvolvemento de vacinas.