Inflamación

Enfermedades. Causas. Síntomas. Aguda. Cambios vasculares. Fagocitosis. Desgranulación. Lesiones Tisulares. Función Leucocitaria. Óxido nítrico

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INFLAMACIÓN

La inflamación es una respuesta protectora destinada a eliminar tanto la causa inicial de la lesión celular como las células y tejidos necrosados que se originan como consecuencia de la lesión. La inflamación está vinculada con los procesos de reparación.

La respuesta inflamatoria diluye, destruye o aísla el agente causal y pone en marcha la secuencia de sucesos que habrán de cicatrizar y reconstruir el tejido dañado. El tejido lesionada es sustituido mediante la regeneración de las células parenquimatosas nativas, llenando el defecto con tejido cicatrizal fibroblástico (cicatriz).

La inflamación se presenta en dos formas básicas:

  • Inflamación aguda: de duración breve, que persiste desde unos cuantos minutos hasta varios días, se caracteriza por exudación de líquido y proteínas del plasma y por acumulación de leucocitos predominantemente neutrófilos.
  • Inflamación crónica: de mayor duración, se manifiesta por acumulación de linfocitos y macrófagos, y por destrucción y reparación del tejido.

Un estimulo inflamatorio inicial desencadena la liberación de mediadores químicos a partir del plasma o de células, que regulan las respuestas subsecuentes vasculares y celulares. Estos medidores actúan en conjunto para amplificar la respuesta inflamatoria inicial e influyen en su evolución. La respuesta inflamatoria concluye cuando los estímulos lesivos se retiran y los mediadores inflamatorios se disipan, catabolizan o inhiben.

INFLAMACIÓN AGUDA

Es la respuesta inicial e inmediata a la lesión. Una función de esta respuesta es suministrar leucocitos en el sitio lesionado, ayudar a depurar los agentes infecciosos invasores y a descomponer los tejidos necrosados resultantes del daño. Desgraciadamente, los leucocitos en sí pueden prolongar la inflamación e inducir daño tisular mediante liberación de enzimas, mediadores químicos y radicales tóxicos de oxígeno.

La inflamación aguda tiene tres componentes principales:

  1. Alteraciones en el calibre de los vasos que producen un incremento local del riego sanguíneo (vasodilatación)
  2. Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten a las proteínas plasmáticas abandonar la circulación.
  3. Emigración de los leucocitos desde la microcirculación y acumulación e el foco de lesión.

Estos componentes explican tres de los cinco signos locales clásicos de la inflamación aguda:

  • Calor
  • Enrojecimiento (rubor)
  • Inflamación (tumor)

Los otros dos rasgos de la inflamación aguda ocurren como consecuencias adicionales de la elaboración de mediadores y de la emigración de leucocitos en la respuesta inflamatoria.

  • Dolor
  • Pérdida de la función

CAMBIOS VASCULARES

CAMBIOS EN EL FUJO VASCULAR Y EN EL CALIBRE DE LOS VASOS

Estos cambios inician con rapidez luego de la lesión, pero desarrollan diferente velocidad según la naturaleza y la gravedad de la lesión original.

Luego de una vasoconstricción inconstante y transitoria de las arteriolas, ocurre la vasodilatación. Las arteriolas son las primeras afectadas, dando como resultado la abertura de nuevos lechos microvasculares en la región. El incremento local del riego sanguíneo es causa del enrojecimiento (eritema) y del calor.

La microvasculatura se hace más permeable y como resultado hay exudación de líquido rico en proteínas dentro de los tejidos extravasculares, esto causa mayor concentración de eritrocitos, proceso llamado estasis.

Conforme se desarrolla la estasis, los leucocitos (neutrofilos) empiezan a acumularse fuera del flujo sanguíneo y a lo largo de la superficie endotelial vascular, un proceso llamado marginación. Luego de adherirse a las células endoteliales, los leucocitos se deslizan entre ellas y atraviesan la pared vascular hacia el intersticio de los tejidos, proceso denominado emigración.

INCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (ESCURRIMIENTO VASCULAR)

La vasodilatación y el incremento del riego sanguíneo aumentan la presión hidrostática intravascular, y como resultado aumenta la filtración de líquido de los capilares. Este líquido denominado trasudado, es un ultrafiltrado del plasma sanguíneo y contiene pocas proteínas. La trasudación pronto se opaca por el incremento de la permeabilidad vascular, que permite el flujo de un líquido rico en proteínas e incluso de células (llamado exudado) al interior del intersticio. El desplazamiento del líquido rico en proteínas desde el plasma reduce la presión osmótica intravascular, al tiempo que aumenta la presión osmótica de líquido intersticial. El resultado es salida de agua y de iones hacia los tejidos extravasculares, acumulación que se denomina edema.

¿Cómo es que la capa endotelial normalmente impermeable se deja atravesar durante la inflamación aguda?

  1. Contracción de células endoteliales amplía las hendiduras intercelulares. Esta contracción se produce por efecto de histamina, bradicinina, leucotrienos y muchas otras clases de mediadores químicos, es un proceso reversible. La contracción celular ocurre con rapidez después de la unión del mediador a receptores específicos y es de corta duración (15 a 30 min), a ésta se le denomina la respuesta transitoria inmediata. Las vénulas revestidas de células endoteliales y de calibre de pequeño sufren contracción; el endotelio en los capilares y las arteriolas no es afectado.
  2. En sistemas experimentales in vitro, la retracción de las uniones es otro mecanismo reversible que da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular. Varias citocinas mediadoras inducen una reorganización estructural del citoesqueleto, de modo que las uniones entre las células endoteliales se rompen.
  3. La lesión endotelial directa produce escurrimiento vascular porque causa necrosis y desprendimiento de las células endoteliales. El escurrimiento se inicia inmediatamente después de la lesión y persiste durante varias horas hasta que los vasos dañados se trombosan o reparan. Esta reacción se conoce como la respuesta sostenida inmediata. Vénulas, capilares y arteriolas, todos pueden ser afectados. La lesión directa a células endoteliales también puede inducir un escurrimiento prolongado retardado, que se inicia luego de un retraso de dos a 12 horas, dura varias horas o incluso días, y afecta vénulas y capilares.
  4. Lesión endotelial dependiente de leucocitos puede ocurrir como consecuencia de la acumulación de leucocitos durante la respuesta inflamatoria. Los leucocitos pueden activarse en el proceso, liberar especies tóxicas de oxígeno y enzimas proteolíticas, que a continuación causan lesión o desprendimiento del endotelio.
  5. El incremento de la transcitosis a través de una vía vesiculovacuolar intracelular aumenta la permeabilidad en las vénulas, en especial después de la exposición a ciertos mediadores.

FAGOCITOSIS Y DESGRANULACION

Principales beneficios por la acumulación de leucocitos en el sitio de inflamación: fagocitosisy liberación de enzimas lisosómicas. La fagocitosis consta de tres etapas:

1. Reconocimiento y unión de la partícula al leucocito fagocitante.

El reconocimiento y la unión de los microorganismos se facilita por su recubrimiento con proteínas del suero (opsoninas), que a su vez se unen a receptores específicos sobre los leucocitos.

Opsoninas más importantes:

Inmunoglobulina G ( IgG)

Fragmento C3b del complemento.

2. Inclusión, con formación subsecuente de una vacuola fagocítica.

La unión de partículas opsonizadas desencadena la incorporación. Alrededor del objeto que será incluido se extienden seudópodos y se forma una vacuola fagocítica. La men¿mbranan de la vacuola se fusiona con la membrana de un gránulo lisosómico y el contenido del gránulo se descarga dentro del fagolisosoma y hay desgranulación del leucocito.

3. Muerte o descomposición del material ingerido.

La muerte se efectúa mediante especies reactivas de oxígeno. La fagocitosis estimula una combustión oxidativa caracterizada por aumento súbito del consumo de oxígeno, catabolismo del glucógeno (glucogenólisis), incremento de la oxidación de glucosa y producción de metabolitos reactivos de oxígeno.

La generación de los metabolitos de oxígeno se debe a la activación rápida de una oxidasa NADPH de leucocito que oxida NADPH (dinucleótido de nicotinamida-adenina-fosfato reducido) y en el proceso reduce el oxígeno a ion superóxido. Luego, éste se convierte, por dismutación espontánea en peróxido de hidrógeno. Las cantidades producidas son insuficientes para matar en forma eficaz a la mayor parte de las bacterias. Los lisosomas de los neutrófilos (gránulos azurófilos) contienen la enzima mieloperoxidasa (MPO), y en presencia de haluro Cl-, MPO convierte H2O2 en HOCL* (radical hipocloroso); que es un poderoso agente oxidante y antimicrobiano que mata a las bacterias por halogenación o por peroxidación de proteínas y lípidos.

Luego de la combustión del oxígeno, H2O2 es descompuesto en agua y O2 por acción de las catalasas. Los microorganismos muertos son descompuestos por la acción de las hidrolasas ácidas lisosómicas.

* Aún en ausencia de una combustión oxidativa otros constituyentes de los gránulos leucocitarios tienen capacidad para matar bacterias y otros agentes infecciosos.

LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LEUCOCITOS

La fagocitosis se debe a la liberación de enzimas lisosómicas de dentro del fagolisosoma y, tal vez, las del espacio extracelular, donde potencialmente pueden producir lesión y descomposición celular y de la matriz intercelular.

Esto puede ocurrir por desgranulación prematura de lisosomas antes del cierre completo de la vacuola fagocítica, o durante los intentos del leucocito para fagocitar superficies planas extensas (fagocitosis frustrada), o por sustancias membranolíticas potentes.

Además, los leucocitos activados liberan especies reactivas de oxígeno y productos del metabolismo del AA, que son potentes mediadores capaces de causar lesión endotelial directa y daño tisular.

La lesión tisular dependiente de leucocitos por activación persistente, transitoria o ambas de los leucocitos es un mecanismo subyacente en muchas enfermedades humanas (artritis reumatoide y neuropatías crónicas).

DEFECTOS EN LA FUNCION LEUCOCITARIA

Los leucocitos participan en la defensa del huésped, los defectos de la función leucocitaria incrementan la vulnerabilidad a infecciones.

1. Defectos en la adhesión.

La síntesis defectuosa de la subunidad CD18 de las integrinas leucocitarias LFA-1 y Mac1 causa adhesión deficiente a los endotelios. En la LAS-2 se debe a un defecto general ene l metabolismo de la mucosa que da como resultado la ausencia de sialil-Lexis X, el epitopo oligosacárido que une a las selectinas E y P.

2. Defectos en la Quimiotaxia o la fagocitosis.

Debido a alteraciones en el ensamblado de microtúbulos, perjudicando la locomoción y también la desgranulación lisosómica dentro de los fagosomas.

3. Defectos en la actividad microbicida.

Debida a la deficiencia genética de uno de los diferentes componentes de la oxidasa NADPH encargada de generar superóxido. La incorporación de bacterias no produce activación de los mecanismos dependientes de oxígeno para destruir bacterias, a pesar de que la actividad MPO de las células es normal.

Matabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas y Leucotrienos

Los productos derivados del metabolismo AA afectan varios procesos biológicos, incluyendo inflamación y hemostasia. De les puede considerar hormonas de corto alcance que actúan localmente en el sitio donde se generan y después decaen de manera rápida y espontánea o son destruidas por enzimas.

El ácido araquidonico es un acido graso poliinsaturado de 20 carbones derivado principalmente del ácido linoleico de la dieta y presente en el cuerpo solo en su forma esterificada como componente de los Fosfolípidos de la membrana celular.

Fosfolípidos de la membrana celular

otras Fosfolipasas inhibición de esteroides

Ácido araquidónico

HETs HPETs

Aspirina

Indometacina

inhiben

5- Lipooxigenasa

Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa



5- HETE 5- HPETE Prostaglandina G2(PGG2)

leucotrieno B4 leucotrieno A4 (LTA 4) Prostaglandina H2(PGH2)

Vasoconstricción

Espasmo bronquial

Incremento de la permeabilidad




Vasoconstricción, promueve la agregación de plaquetas

Vasodilatacción, inhibe la agregación de plaquetas

leucotrieno C4 (LTC4) Prostacicina Tromboxano A2

Leucotrieno D4 (LTD4

Leucotrieno E4(LTE4)

PGD2 PGE2 PGF2

Vasodilatación Potencia el edema

Factor activador de plaquetas

Denominado así por su capacidad para agregar plaquetas y causar desgranulacion de las mismas. PAF es otro mediador derivado de fosfolípidos con un amplio espectro de efectos inflamatorios. Se deriva de los fosfolípidos de la membrana de neutrofilos, monocitos, basófilos, endotelio y plaquetas por acción de la fosfolipasa A2. Además de la estimulación de plaquetas, PAF causa vasoconstricción y broncocontricción y es de 100 a 10 000veces más potente que la histamina para inducir vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular. También causa incremento de la adhesividad de leucocitos (a través de la integrina por cambios conformacionales).

Actúa directamente sobre las células especificas por medio de receptores específicos y también estimula la síntesis de otros mediadores, en particular eicosanoides.

Citocinas

Son productos polipéptidos de muchos tipos de células que modulan la función de otros tipos de células. Pueden actuar sobre la misma célula que las produce (efecto autocrino), sobre otras células de la vecindad inmediata (efecto paracrino), o por vías sistémica (efecto endocrino). Relacionadas con la respuesta inmunológica celular, varias citocinas, en particular interleucina 1 (IL1), factor α y β de necrosis tumoral (TNF- α y β), interferón γ (IFN γ) y las quimiocinas, tienen efectos adicionales que son importantes en la respuesta inflamatoria. Pueden ejercer efectos locales sobre endotelio, leucocitos y fibroblastos y también reacciones sistémicas de fase aguda.

Las quimiocinas son una familia de proteínas que comparten patrones similares de pares repetitivos de cisteína y dos puentes disulfuro internos en forma de asa. Se les denomina asi debido a que son moléculas que ejercen atracción química para células inflamatorias y también porque ejercen efectos selectos de citocina.

Reacciones de fase aguda

Fiebre

Sueño

Apetito

Proteínas de fase aguda

Efectos hemodinámicas (choque)

Neutrofilia


Productos bacterianos,

Complejos inmunitarios,

Toxinas, lesión física,

Otras citocinas

Activación de Macrófago

(y de otras células)

Efectos endoteliales

Adherencia de leucocitos

Síntesis de PGI

Actividad procoagulante

Anticoagulante

IL- 1, IL- 8, IL- 6, PDGF



Efectos en leucocitos

Secreción de citocina (IL-1, IL-6)

Efectos en fibroblastos

Proliferación

Síntesis de colágeno

Colagenasa

Proteasa

Síntesis de PGE

IL-1 / TNF

OXIDO NITRICO

El oxido nítrico (NO) es un gas soluble en forma de radical libre producido por una variedad de células y son capases de realizar bastantes funciones efectoras como son:

  • En el sistema nervioso central regula la liberación de neurotransmisores y también del flujo sanguíneo.
  • Los macrófagos lo emplean como metabolito citotoxico para los microorganismos y células tumorales.
  • Cuando se produce en el endotelio activa la aguanililciclasa en el músculo liso vascular dando por resultado un incremento del monofosfato cíclico de guanosina y por ultimo relajación del músculo liso (vasoconstricción.)

NO en procesos inflamatorios

La vida media del NO es de algunos segundos, por lo tanto solo puede afectar a las células mas proximales al sitio donde se genera y sus efectos son regulados principalmente por su tasa de síntesis.

El NO es liberado por la conversión del aminoácido L-arginina en L-citrulina, por acción de la enzima sintetasa de óxido nítrico (NOS), la cual tiene una amplia distribución en el organismo.

Hay tres isoformas de NOS

Isoforma

Otro nombre

Peso molecular

Regulación

Localización

NOS Tipo I

nNOS o bNOS

155 Kda

Ca++/calmodulina

Neuronas del SNC y SNP, neuroglias, islotes del páncreas.

NOS tipo II

INOS

125 Kda

Expresión inducida por citocinas y endotoxinas

Macrófagos, hepatocitos, células musculares lisas, neutrófilos y otros.

NOS Tipo III

eNOS

135 Kda

Ca++/calmodulina

Endotelio vascular, riñón, plaquetas

RADICALES LIBRE DERIVADOS DE OXIGENO

Se sintetizan a partir de la vía oxidasa NADPH y se libera a partir de neutrofilos y macrófagos luego de la estimulación por agentes quimiotacticos, complejos inmunitarios en actividad fagocitica.

EL superoxido es convertido subsecuentemente en H2O2 y OH, y derivados tóxicos, estos mediadores de corta vida se han implicado en varias lesiones tisulares:

  • Daño endotelial, con trombosis e incremento de la permeabilidad
  • Activación de proteasas, con incremento neto en el desdoblamiento de la matriz celular.
  • Lesión directa a otros tejidos de células.

Constituyentes lisosomicos

Los gránulos lisosomicos de neutrofilos y monocitos contienen algunas moléculas que potencialmente pueden actuar como mediadores de la inflamación aguda. Estas sustancias se pueden liberar después de la muerte celular.

Las proteasas acidas tienen un PH optimo, por lo general solo son activadas dentro de la fagolisomas.

Las proteasas neutras son activas en la matriz extracelular y causa destrucción , deformando las lesiones tisulares.