Histamina

Farmacia. Farmacología. Aminas primarias. Alergia e hipersensibilidad. Anafilaxia. Reacciones. Bloqueantes histamínicos

  • Enviado por: Silvia Rodríguez Y Otros
  • Idioma: castellano
  • País: México México
  • 22 páginas
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TRABAJO

DE

FARMACOLOGÍA

TERCER AÑO

PARALELO # 3

INTEGRANTES

HISTAMINA

La histamina es una amina primaria derivada. Esta sustancia del imidazol se utiliza en forma de clorhidrato y de fosfato, preparada por síntesis, es ampliamente distribuida en los tejidos; se concentra en mayor cantidad en la piel, pulmón hígado y mucosa gastrointestinal

En ele organismo la histamina se forma por biosíntesis a partir del aminoácido HISTIDINA por intermedio de la enzima histidina descarboxilasa, en tejidos: esta es la histidina endógena; a nivel del intestino por acción de bacterias sobre los alimentos que tienen histamina preformada - histamina exógena.

Los depósitos principales de histamina los mastocitos de los tejidos y en granulaciones de los basófilos sanguíneos.

Antes se asociaba a la histamina con neurotransmisores, pero realmente es una hormona local que actúa en reacciones anaficáticas tipo I, cuando el antígeno se une al anticuerpo IqE (basófilos) y va a haber desgranulación con liberación de HISTAMINA.

PAPEL DEL HISTAMINA.

Se ha demostrado la liberación de histamina durante los fenómenos de anafilaxia y alergia.

Una vez producida la sensibilización por presencia de anticuerpos en tejidos, basófilos y mastocitos, la introducción del antígeno específico que es libre, da lugar a la unión con IqE.

La HISTAMINA está contenida en los gránulos de los basófilos y se liberan por un proceso de desgranulación y esta sustancia va a producir BRONCOCONSTRICCIÓN, EDEMA DE MUCOSA, la UTIGARIA; en asma bronquial no se libera mucha histamina.

La HISTAMINA es considerada una hormona local o autacorde. Se estudia la histamina y antihistamínicos en nociones sobre procesos alérgicos, en que desempeña un papel fundamental.

Alergia o hipersensibilidad.-

Las reacciones de inmunidad producen efectos beneficiosos como protección contra infecciones, pero en ocasiones dan lugar a efectos perjudiciales como hipersensibilidad o alergia; este es un estado en que el individuo reacciona específicamente y de forma aherada a administración repetida de una sustancia que actúa como antígeno y es mediada por anticuerpos o por linfocitos T.

La alergia o hipersensibilidad es de dos clases:

  • Hipersensibilidad inmediata Se acompaña de anticuerpos en el suero, generalmente IgE.

  • Hipersensibilidad retardada Se acompaña de linfocitos T.

  • Según Coombos y Gell, las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en 4 tipos:

    Hipersensibilidad inmediata

    Hipersensibilidad retardada

  • Tipo I: reacciones anafilácticas.

  • Tipo II: reacciones citotóxicas.

  • Tipo III: reacciones mediadas por complejos inmunes.

  • Tipo IV: reacciones mediadas por células.

  • Anafilaxia

    Alergia

    Anafilaxia

    Cuando se inyecta un alergeno específico directamente en la circulación puede reaccionar en áreas extensas del cuerpo con los basófilos de la sangre, por tanto se produce una reacción alérgica amplia por todo el sistema vascular y tejidos cercanos. A esta se llama ANAFILAXIA. La histamina liberada produce vasodilatación amplia, así como un aumento de permeabilidad de capilares con pérdida intensa del plasma de la circulación.

    Muchas personas que experimentan esta reacción fallecen de shock circulatorio en pocos minutos a no ser tratados con adrenalina para contrarrestar la histamina.

    Alergia atópica

    Es una respuesta infrecuente del sistema inmunitario; esta tendencia alérgica se traspasa de forma genética y se caracteriza por la presencia de grandes cantidades de anticuerpos IqE. Estos anticuerpos se llaman reaginas o anticuerpos sensibilizantes para distinguilos de IqG.

    Cuando un ALGERGENO (definido como antígeno que reacciona de forma específica con un tipo específico anticuerpo reagina IqE) entra al organismo, se produce una reacción alérgica.

    Entre las sustancias liberadas en esta reacción está la histamina (mezcla de leucotrienos tóxicos); este va a producir fenómenos como dilatación de vasos sanguíneos locales, la atracción de eosinofilos la lesión de tejidos locales por la proteasa, aumento de permeabilidad de los capilares y la pérdida de líquido a tejidos.

    HIPERSENSIBILIDAD TIPO II:

    REACCIONES ATOTÓXICAS

    Depende de la reacción entre anticuerpos circulantes del tipo IqG, IqM o IqA y un antígeno unido a la membrana celular, por ejemplo de los entrocitos interviene el complemento, lo que lleva a la lisis celular - como en la anemia hemolítica.

    HIPERSENSIBILIDAD TIPO III:

    REACCIONES MEDIADAS POR COMPLEJOS INMUNES

    Se produce cuando el antígeno es soluble y libre y se une al anticuerpo circulante dando un complejo de precipitina que se deposita en el endotelio de pequeños vasos para dar lugar a un proceso inflamatorio.

    HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV:

    REACCIONES MEDIADAS POR CÉLULAS

    (Reacción retardada) Se acompañan de la presencia de lifocitos T.

    Una vez introducido el antígeno se fija en los linfocitos T que a su contacto, se transforman en linfocitos sensibilizados que atacan y destruyen al antígeno, cuando es celular.

    Si el individuo es expuesto nuevamente al antígeno se da lugar a una HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO INFLAMATORIO (los linfocitos T van a liberar histamina).

    Las manifestaciones consisten en fenómenos inflamatorios y lesiones celulares como:

    • Alergia infecciosa.

    • Dermatitis Inflamación cutánea por exposición a distintas sustancias.

    MÉTODOS DE ESTUDIO.

    Se refiere a drogas antihistamínicas, dada la existencia de dos tipos de receptores de histamina: H1 y H2, que dan lugar a bloqueantes histamínicos H1 y H2.

    BLOQUEANTES HISTAMÍNICOS H1

  • La histamina por inyección intradémica en el hombre produce triple respuesta (rubor local, roncha y areola) lo que es prevenido por la administración de antihistamínicos.

  • En pacientes alérgicos, la respuesta a las pruebas cutáneas con alergenos es menor después de la administración de antihistamínicos.

  • Broncoconstricción, provoca la disminución del volumen de espiración forzada.

  • BLOQUEANTES HISTAMÍNICOS H2

    Inhibición de secreción gástrica (tanto en individuos normales o afectados de úlcera duodenal).

    ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA

    Antagonistas no competitivos de la histamina.

    Antagonistas competitivos de la histamina ANTIHISTAMÍNICOS.

    Inhibidores de la liberación de histamina.

    Antagonistas no competitivos de la histamina

    Son los que ejercen acciones farmacológicas opuestas a las de histamina, de modo que anulan sus efectos.

    Comprenden las aminas simpaticominéticas, como la ADRENALINA, que es vasoconstrictora y broncodilatadora (dicha droga es eficaz en estados alérgicos - utricaria, asma) se opone a la histamina.

    Antagonistas competitivos de la histamina: LOS ANTIHISTAMÍNICOS

    Son sustancias que actúan sobre células efectores impidiendo las respuestas a histamina. Son drogas semejantes a la histamina, que la reeemplazan y se unen a los receptores celulares antihistamínicos y ejercen ANTAGONISMO DE COMPETICIÓN. Son antagonistas específicos de la histamina y los únicos con propiedad de llamarse DROGAS ANTIHISTMÍNICAS.

    Existen dos clases de drogas bloqueantes histamínicas. La primera clases corresponden a los bloqueantes histamínicas H1 (antagonistas de receptores H1) que impiden las respuestas a la histamina, referentes a la mayoría de sus acciones son ANTIHISTAMÍNICOS CLÁSICOS.

    Una segunda clase de drogas antihistmínicas corresponde a los bloqueantes histamínicos H2 (antigonistas de receptores H2) que bloquean receptores e impiden efectos correspondientes a histamina.

    INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA

    Son drogas que no son antihistamínicos, no impiden la acción de la histamínica sino su liberación, evitando la granulación de los mastocitos que se produce como consecuencia de la reacción antígeno - anticuerpo y que lleva a liberación no solo de histamina sino también de SRA - A.

    FARMACODINAMIA DE HISTAMINA

    La histamina actúa sobre vasos (vasodilatación), músculo liso (contracción) y sobre secreciones digestivas (estimulación).

  • SISTEMA CARDIOVASCULAR.

  • Presión Arterial.

  • Pequeñas dosis de histamina provoca caída de la presión arterial (acción vasodepresora). Con dosis más elevadas el descenso de la presión es intenso y persistente y lleva al shock histamínico.

  • Corazón.

  • La histamina posee poca acción directa sobre el músculo cardíaco y se puede observarse un discreto aumento de la frecuencia y amplitud de las contracciones con pequeñas dosis, mientras que las elevadas provocan una ligera depresión.

  • Capilares.

  • La histamina es un potente vasodilatador capilar, que se debe a la relajación de las pequeñas arteriolas terminales y de los esfinteres precapilares pues los vasos capilares carecen de capa muscular. Los capilares están dilatados y su permeabilidad está aumentada.

  • MÚSCULO LISO

    • La histamina posee una acción estimulante sobre la musculatura lisa.

    • Se observa en bronquios y útero.

  • Bronquios.

    • La histamina contrae musculatura de bronquiolo.

    • Pequeñas dosis de histamina administradas por vía parenterial o como aerosol son mortales (asfixia por broncoconstrucción y edema de mucosa).

  • Utero.

    • La histamina contrae el útero, pero en dosis elevadas, que pueden provocar efectos colaterales.

  • Trato gastrointestinal.

  • - La musculatura del estómago e intestino es contraída.

  • SECRECIONES DIGESTIVAS.

  • Secreción gástrica. Se estimula y se produce secreción abundante, muy rica en HCI pero no en pepsina.

    • Posee acción directa sobre glándulas gástricas.

    • No es antagonizada por drogas antihistamínicas (bloqueantes histomínicas H1) pero si por los bloqueantes histamínicos H2.

  • Otras secreciones.

  • Glándulas salivales Son estimuladas.

  • Pancreática Estimuladas.

  • Intestinal Estimuladas.

  • SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

    • La histamina tiene acción estimulante sobre ganglios autonómicos y médula suprarenal, que lleva a liberación de adrenalina y noradrenalina.

    TOLERANCIA

    • Inyecciones repetidas de histamina son capaces de provocar tolerancia.

    • Shock o broncoconstricción fatal.

    MODO DE ACCIÓN. MECANISMO.

  • Lugar de acción.

  • Se ejerce directamente sobre células efectoras.

  • Mecanismo de acción. Receptores histamínicos.

  • Receptores H1 y H2 => Las acciones de la histamina se deben a la unión de la droga con los receptores celulares histamínicos

  • Hay dos tipos de receptores histamínicos:

  • Receptores H1 => Responsables de la mayor parte de acciones de histamina, incluyendo vasculares, músculo liso.

  • Receptores H2 => Responsables de la acción secretoras de histamina en el estómago.

  • Modelo del receptor histamínico.

  • La histamina a pH fisiológico forma derivada de amonio cuaternario ionizado.

  • La histidina, con su núcleo imidazol, el nitrógeno del mismo posee una carga negaiva.

  • El modelo de receptor histamínico posee:

    • Residuo protéico de histidina.

    • En la unión peptídica presente en el receptor se producen dos enlaces dipolares.

  • Interacción droga - receptor.

  • La acción de la histamina sobre las células efectoras depende de un proceso de absorción, en la superficie celular.

    FARMACOCINÉTICA

  • Absorción.

    • Se absorbe bien en vías parenterales.

    • De manera poco activa bucal.

  • Brotransformación y excreción.

  • Experimenta la desminación oxidativa por histaminasa.

  • Se produce la metilación y oxidación.

  • La histamina se conjuga con ácido acético.

  • TOXICIDAD

    Manifestaciones cardiovasculares y respiratorias.

  • Trastornos cardiovasculares:

    • Caída presión arterial.

    • Cefalea pulsátil intensa.

    • Elevación de temperatura cutánea.

    • Puede llegar al shock.

  • Manifestaciones respiratorias:

    • Disnea asmática por BRONCOESPASMO.

    Tratamiento Colocación de torniquete en el brazo (subcutánea) y adrenalina 0.5 vía intramuscular.

    Contraindicaciones La histamina no debe ser empleada en asma bronquial y alérgicos.

    BLOQUEANTES HISTAMÍNICOS H2.

    Denominados también antagonistas de los receptores histamínicos H2, lo son en forma competitiva con respecto a la histamina por unión a los receptores H2, por lo que impiden la fijación del agonista a los mismos, bloqueando en esta forma las respuestas de las células a la histamina.

    Origen y química. Cimetidina, clorhidrato (tagamet), que químicamente es un derivado del imidazol al igual que la histamina y es este núcleo el responsable de la competición con respecto a os receptores H2: también la ranitidina, clorhidrato (zantac; taural), que deriva del furano, núcleo a fin del imidazol - isóstero - y desempeña el mismo papel que este último - antagonista competitivo de la histamina -.

    Farmacodinamia. Acción bloqueante histamínica H2.

    En el hombre, la cimetidina y la ranitidina en individuos normales y afectados de úlcera duodenal en que existe hipersecreción gástrica tanto de la ácida basal (en ayunas como de la secreción estimulada por alimentos, por histamina, por pentagastrina y por estimulación vagal - liberación de acetilcolina -. Se produce disminución de volumen de la secreción gástrica, de la cantidad de ácido clorhídrico secretado y de pepsina y elevación del pH gástrico, sin que se afecte la secreción pancreática, biliar y la evacuación gástrica.

    En cuanto al modo y mecanismo de acción, la cimetidina y la ranitidina antagonizan las acciones de la histamina correspondientes a los receptores H2 y no a los correspondientes a los receptores H1.

    Este antagonismo con respecto a los receptores H2, es del tipo competitivo.

    Farmacocinética.

    La cimetidina y la ranitidina se absorben bien por todas las vías y la concentración sanguínea máxima se obtiene entre los 60 y los 90 minutos con la cimetidina y entre los 60 y 120 minutos con la rantidina después de la ingestión. Los niveles plasmáticos efectivos son de alrededor de 1ug/ml para la cimetidina y de 0.2ug/ml para la rantidina.

    El volumen de distribución de la cimetidina es de alrededor de 1.1l/kg y el de la ranitidina 2.4l/kg; la distribución se realiza especialmente en el riñón, hígado, huesos y pulmón.

    La cimetidina se metaboliza parcialmente en el organismo sobre todo por oxidación y el metabolito principal es el sulfóxido. Se excreta principalmente en la orina, alrededor del 50% como cimetidina y el resto como metabolitos - cimetidinasulfóxido e hidroxicimetidina -. En cuanto a la ranitidina, en el organismo sufre la oxidación y demetilación y el metabolito principal es la ranitidina demetilada.

    Toxicidad.

    La cimetidina y la ranitidina son drogas poco tóxicas, pero a veces dan lugar a reacciones adversas, tales como nauseas, dolor epigástrico, constipación o diarrea, defalea, somnolencia, mareos, dolores musculares, trastornos cutáneos.

    El tratamiento consiste en la disminución de la dosis o la supresión de la administración, según la intensidad de los síntomas.

    Preparados, vías de administración y dosis.

    Cimetidina, USP (Tagamet, NR; Cimetum, NR; Acibilin, NR; Tratul, NR; Ulcimet, NR). Se expende en tabletas de 200 y 400 mg. Cápsulas de liberación lenta de 300mg. Dosis usual: 200mg, 2 veces por día y 400mg a la noche.

    Clorhidrato de ranitidina (Zantac, NR; Taural, NR; Raticina, NR), se expende en tabletas de 150mg. Dosis usual: 150mg, 2 veces por día.

    La cimetidina y la ranitidina se administran generalmente por vía bucal, empleándose la primera por vía intravenosa, en casos graves, como la hemorragia digestiva.

    Interacciones medicamentosas.

    La acción de los anticoagulantes puede aumentarse con la administración de cimetidina.

    Indicaciones terapéuticas y plan de administración.

    La cimetidina y la ranitidina están indicadas en la úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagitis péptica por reflujo anormal de la secreción gástrica, hemorragia digestiva alta - por úlcera, erosiones gástricas, insuficiencia hepática - y el síndrome de Zollinger-Ellison (úlceras pépticas múltiples con hipersecreción gástrica por la presencia de un tumor pancreático que secreta gastrina).

    La vía habitual es la bucal, por lo general 200mg, 3 veces por día, con las comidas, 400mg al acostarse, pudiendo llegarse a 2g diarios y aún a 2.40g por día en el síndrome de Zollinger-Ellison; el tratamiento se seguirá por 1 a 2 meses. Los resultados son excelentes.

    INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA

    Existen drogas que no son antihistamínicos, pero impiden la liberación de histamina y también otros mediadores en la alergia, sobre todo en el asma bronquial, y deben designarse como drogas antialérgicas.

    Origen y química.

    El cromoglicato sódico o cromolina sódica (Intal) deriva químicamente de la cromona (benzopirona), con dos de estos sistemas anulares y dos grupos carboxílicos polares en forma de sal disódica; el ketotifeno fumarato (Zaditen), deriva del benzociloheptatiofeno y no sólo es inhibidor de la liberación de histamina sino también poseedor de propiedades bloqueantes histamínicas H2.

    Farmacodinamia.

    Acción antialérgica. Inhibición de la liberación de los mediadores.

    En el hombre, en individuos afectados de asma bronquial - hipersensibilidad tipo I -, la administración de cromoglicato sódico por vía inhalatoria y de detotifeno por vía bucal puede impedir el broncospasmo debido a la inhalación del alergeno o antígeno (extracto de polen) - provocación -, lo que se revela por el mantenimiento o muy discreta disminución de los valores de la capacidad vital forzada y del volumen de espiración forzada en un segundo FEV1, que disminuye sensiblemente en el ataque asmático. El ketotifeno ejerce acción antihistamínica, lo que no sucede con el cromoglicato sódico.

    En cuanto al modo y mecanismo de acción, se ha establecido que el cromoglicato sódico y el ketotifeno actúan como preventivos en el asma bronquial, inhibiendo la desgranulación de los mastocitos que se produce como consecuencia de la reacción antígeno - anticuerpo IgE en los procesos alérgicos, no se produce la liberación de los mediadores, sobre todo la histamina y la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia SRS - A (leucotrieno), de tanta importancia en el broncospasmo asmático.

    El cromoglicato sódico y el ketotifeno estabilizan la membrana celular de los mastocitos e inhiben la entrada del ion calcio, que es el que provoca la desgranulación y la exocitosis de los mediadores en los procesos alérgicos.

    BLOQUEANTES HISTAMÍNICOS H1

    Denominados también antagonistas de los receptores histamínicos H1 lo son en forma competitiva con respecto a la histamina y uniéndose a los receptores H1 impiden la unión de ellos con el agonista, bloqueando así las respuestas de las células efectoras al mismo, correspondientes a los citados receptores.

  • Origen y química. Los antihistamínicos. Todas las drogas antihistamínicas propiamente dichas o antihistaminicos clásicos son sustancias obtenidas por síntesis.

  • Estructura general. Corresponden químicamente a una estructura básica que puede considerarse como una etilamina sustituida, químicamente similar a la cadena lateral de la histamina, siendo justamente esa porción de la molécula de los antihistamínicos la que entra en competición con la histamina, con respecto a los receptores celulares histamínicos, los antihistamínicos son aminas terciarias, distinguiéndose en la citada estructura básica tres porciones: a) el núcleo, b) el elemento central, c) la cadena lateral.

  • Etilenodiaminas y derivados. Los compuestos clásicos la tripelenamina con un anillo de piridina y otro bencilo en el núcleo, empleada como clorhidrato, y la pirilamina o mepiramina, usada como maleato, derivado del anterior con un grupo metilo en posición para en el anillo bencéptico.

  • Se ha incorporado la cadena lateral etilamina en un anillo heterocíclico, como la piperazina para la buclizina, clorhidrato (postaten), con sustituciones algo complejas en el nitrógeno de la posición 4. Un derivado importante de la tenotiazina es la prometazina, clorhidrato (Fenergan) con un grupo metilo añadido a la cadena lateral etilamina.

  • Etanolaminas y derivados. Comprenden la clásica difenhidramina, clorhidrato (Benadryl), con dos anillos bencénicos en el núcleo, el dimenhidrinato (Dramamine), unión de la anterior con cloroteofilina, la carbinoxamina, maleato, con cloro en posición para el anillo bencénico y reemplado de un anillo bencénico de los anteriores por piridina.

  • Como en el grupo anterior, se ha incorporado la cadena lateral en un anillo heterocíclico como la pirrolidina en la clemastina, fumarato (Tavegyl), o la piperidina en la difenilpiralina, clorhidrato (Dayfen), que al unirse a la cloroteofilina da lugar al piprinhidrinato (Cotton).

  • Propilaminas y derivados. Comprenden la clorfeniramina o clorfenamina, maleato (Prof-N4) de estructura semejante a la carbinoxamina, la dexclorfeniramina, maleato (Isomerine), estereoisómetro del anterior, bromoleniramina, maleato (Bromolent) con reemplazo del cloro de la anterior por bromo. Al incluirse la cadena lateral amínica en el anillo heterocíclico pirrolidina, se origina la triprolidina, clorhidrato, con dicho anillo en posición trans con respecto al anillo piridina.

  • Farmacodinamia. La acción famacológica fundamental de estas drogas es la de antagonizar los efectos de la histamina en forma selectiva y referente a los receptores H1 de la misma, es decir todos los efectos principales menos los secretores gástricos.

    • Acción antihistamínica. Se han establecido 7 criterios para reconocer las propiedades antihistamínicas, a los que en la descripción se agrega uno más; de los 8, 7 son criterios positivos y uno es negativo, realizándose el estudio en los animales y en el hombre, como se pasa a considerar. Se describen a continuación los rasgos principales:

  • Acción antitóxica frente a la histamina.

  • Acción sobre el espasmo bronquial histamínico.

  • Acción sobre el espasmo intestinal histmínico.

  • Acción sobre la hipotensión arterial histamínica.

  • Acción sobre el aumento de la permeabilidad capilar de la histamina. La histamina por inyección intradérmica en el hombre provoca una triple respuesta - erilema local, roncha y areola eritematosa -: las drogas antihistamínicas administradas por vía bucal disminuyen la reacción cutánea, especialmente la roncha.

  • Acción antialérgica. Dado el papel que desempeña la histamina en los fenómenos de hipersensibilidad inmediata tipo I incluida la anatilaxia y la alergia atópica, no es de extrañar que los antihistamínicos propiamente dichos inhiban dichos fenómenos.

  • Las drogas antihistamínicas son activas para suprimir los fenómenos alérgicos en el hombre, especialmente urticaria, fiebre de heno y dermatitis atópica - no tanto en el último caso -, siendo muy poco eficaces en el asma bronquial, a pesar de que las citadas frogas inhiben la broncoconstricción producida por la histamina en esos pacientes. Eso se debe a que en la reacción antígeno anticuerpo que desencadena el ataque de asma no sólo se libera histamina, sino otros mediadores sobre todo la ustancia de reacción lenta de la anafilaxia o SRS - A (leucotrieno), broncoconstrictora potente, que se libera en mayor cantidad que la histamina en los asmáticos, y que no es antagonizada por los antihistamínicos.

  • Acción sobre la contracción uterina histamínica.

  • Acción sobre la hipersecreción gástrica histamínica. La secreción gástrica por la histamina depende de los receptores H2, de manera que no es inhibida por los bloqueantes histamínicos H1 sino por los bloqueantes histamínicos H2, como la cimetidina.

  • Diferencias de acción de los preparados.

    • Respecto a la potencia, existen dos grupos de drogas: a) medianamente potentes: tripelenamina, pirilamina, fenidramina lenhiramina, b) muy potentes: prometazina piprinhidrinato piprinhidrinato, carbinoxamina, difenilpiralina dexclorfeniramina - esta última, isómero dextrógeno es dos veces más potente que la anterior, racémico - feniramina, tiprolidina, clemastina, la más potente de todas.

    • En cuanto a la duración de acción. La tripelenamina, metazina, buclizina y clemastina son de efectos prolongados, mientas que las restantes drogas son de acción más breves.

  • Modo y mecanismo de acción.

  • Los experimentos en órganos aislados efectuados con los antihistamínicos y el hecho de que la histamina, a la que ellos antagonizan en forma selectiva, actúa directamente sobre las células efectivas revelan que aquellos fármacos poseen una acción directa sobre dichas células, impidiendo o bloqueando la acción de la histamina.

    Además, dichas drogas no tienen acciones farmacológicas por sí solas opuestas a las de la histamina, de manera que no pueden considerarse como antagonistas no competitivos de la misma, como sucede con la adrenalina por ejemplo:

    Dada la existencia de dos tipos de receptores histamínicos, en este caso el bloqueo corresponde a los receptores H1, con lo que se suprime la mayoría de las acciones de la histamina, salvo la secreción gástrica - y también la inhibición uterina en la rata -, que corresponde a los receptores H2; por consiguiente los antihistamínicos clásicos se denominan también antagonistas de los receptores bloqueantes histamínicos H1.

    • Acciones directas sobre el organismo

  • Acción sobre el sistema nervioso central y laberinto antihistamínicos clásicos poseen acciones estimulantes y depresoras del sistema nervioso central, con la curiosa particularidad de que las dosis pequeñas y medianas producen generalmente depresión, mientras que las altas, son por lo general estimulantes.

  • Efectos generales. En los animales, dosis medianas, no letales, producen ataxia, sedación y prolongación del sueño provocado por los barbitúricos, mientras que dosis muy altas producen fenómenos de excitación y convulsiones tonicoclónicas, seguidas de muerte por parálisis del centro respiratorio.

  • En el hombre, dosis terapéuticas o algo mayores pueden producir a veces inquietud e insomnio, pero lo más frecuente es un estado de depresión, de sedación y somnolencia hasta llegar al sueno. Esta acción depresora es más manifiesta en general con las etanolaminas - difenhidramina, dimenhidrinato -, y sobre todo con los antihistamínicos que poseen el núcleo de la lenotiazina - prometazina -, es menor con las etilenodiaminas - tripolenamina, pirilamina -, mientras que las propilaminas - clorfeniramina , dexclorfeniramina, bromofeniramina - son poco potentes en ese sentido. Dosis muy elevadas pueden llevar a convulsiones tonicoclónicas, especialmente en el niño pequeño, seguidas de depresión respiratoria y muerte.

  • Aparato vestibular. Cinetosis. Algunos antihistamínicos como el dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina y buclizina tienen la propiedad de prevenir y aliviar los síntomas de la cinetosis - mal de mar, de avión -, incluso los vómitos, siendo ésta una acción sobresaliente de dichas drogas.

  • Los antihistamínicos citados tienen la propiedad de deprimir los reflejos labe Inticos.

  • Sistema nervioso autónomo. Muchos antihistamínicos poseen acción anticolinérgica o parasimpaticolítica y antagonizan la acción de la acetilcolina, como puede demostrarse en el intestino aislado, esta acción atropínica es claramente inferior al antagonismo que dichas drogas muestran con respecto a la histamina, como se ha dicho anteriormente, pero es bastante evidente con la difenhidramina y prometazina especialmente. En el hombre la acción se revela a veces por sequedad de la boca , disuria y aún retención urinaria.

  • Sistema cardiovascular. Estos antihistamínicos no antagonizan la taquicarda producida por la histamina en la aurícula aislada de cobayo que corresponde a los receptores H2.

  • La inyección intravenosa rápida de una droga antihistmínica provoca caída transistoria de la presión arterial - shock de velocidad debido seguramente a la liberación de histamina que puede producir y eso no sucede si se inyecta lentamente o se administra por otra vía.

  • Tracto gastrointestinal. Acción antiemética. Aunque los antihistamínicos son algo irritantes locales pueden ocasionar, vómitos a veces, algunos de ellos se encuentran el dimenhidrinato, la buclizina y la prometazina poseen propiedades antieméticas, como se ha visto para el caso de los vómitos consecutivos a la estimulación laberíntica que actúa por vía refleja.

  • En el hombre, pero este antagenismo es potente, y por otra parte, dichas drogas son activas en el hombre para suprimir los vómitos posoperatorios y de embarazo.

  • Farmacocinética.

  • Absorción. Los antigénicos se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal = vía bucal y rectal - y por las vías parenterales que la absorción es rápida cuando se administran por vía bucal lo demuestra el hecho de que la respuesta se observa ya a los 20 a 30 minutos después de la ingestión, llega al máximo a la 1 ó 2 horas, y el efecto cura en general 3 a 6 horas por su parte, la tripelenamina, la prometazina, la buclizina, y la clemastina son de acción prolongada, más de 12 horas. Por vía bucal, los niveles sanguíneos para la tripelenamina y difenhiramina por ejemplo, llega al máximo a los 90 a 120 minutos después de la ingestión - 60 ng/ml para esta última droga.

  • Destino y excreción. Se destruyen casi totalmente en el organismo principalmente en el hígado, y los metabolitos, no bien identificados, así como una pequeña porción no transformada, se excretan en la orina. Pasan algo a la leche materna y pueden producir sedación en el niño. No se conocen más datos famacocinéticos de estas drogas, salvo la vida media de la difenhidramina que es de 6.5 horas.

  • Toxicidad.

  • Causas de intoxicación. Los antihistamínicos no son drogas muy tóxicas, pero a las dosis terapéuticas son capaces de provocar reacciones adversas, lo que sucede en general en el 20 a 25 por ciento de los casos, término medio.

  • Síntomas:

  • Descripción. Se han clasificado las reacciones adversas de los antihistamínicos en nerviosas, gastrointestinales, cardiovasculares respiratorias, genitourinarias, cutáneas y hemáticas.

  • Las manifestaciones nerviosas son las más frecuentes y consisten en sedación, somnolencia, astenia, visión borrosa, confusión y ataxia; otras veces puede presentarse excitación, insomnio, euforia, cefalea y temblores. Desde luego, es más común la depresión que puede interferir en las ocupaciones diarias del paciente, siendo peligroso conducir un automóvil o manejar una maquinaria.

  • Los trastornos gastrointestinales consisten en anorexia, sequedad de la boca, ardor epigástrico, náuseas, vómitos y constipación o diarrea.

  • Los síntomas cardiovasculares son la taquicardia, palpitaciones, elevación o descenso de la presión arterial.

  • Las manifestaciones respiratorias consisten en hiperpnea, disnea o bien depresión respiratoria.

  • Los síntomas genitourinarios, son la disuria, polaquiria y aún retención urinaria, así como trastornos de la erección.

  • Las manifestaciones cutáneas se deben a sensibilización alérgica; en forma paradojal, los antihistamínicos son capaces de producir reacciones de hipersensibilidad especialmente local, dando lugar a dermatitis (eczema) de contacto - alergia tipo IV -.

  • Los trastornos hemáticos, probablemente reacciones de hipersensibilidad, consisten en leucopenia, anemia y agranulocitosis, fenómenos muy raros.

  • Diferencias entre los preparados. En general, las reacciones adversas son comunes a todas las drogas antihistamínicas, con ligeras diferencias, así por ejemplo la tripelenamina produce especialmente trastornos gastrointestinales mientras que la difenhidramina y sobre todo la prometapina causan predominantemente depresión central. Pero existe una amplia variación individual al respecto y es así como drogas que generalmente ocasionan poca depresión central, como es el caso de las propilaminas - clorfeniramina dexclorfeniramina, bromofeniramina - pueden provocar somnolencia en un buen número de personas.

  • Tratamiento. Las reacciones adversas descritas no son de gran importancia por lo general y ceden disminuyendo la dosis. En el caso de una intoxicación aguda, en la fase de depresión inicial no debe administrarse drogas estimulantes centrales - los analépticos por ejemplo - pues pueden precipitar las convulsiones y el tratamiento de la misma consiste especialmente en la eliminación de la droga por eméticos o lavado gástrico, si se producen convulsiones se utilizarán sobre todo las benzodiazepinas y la depresión ulterior se tratará con respiración artificial.

  • Contraindicaciones. Dada su acción anticolinérgica, estas drogas no deben emplearse en los casos de glaucoma y usarse con precaución en los pacientes prostáticos.

  • Preparados, vías de administración y dosis.

  • Preparados

  • Descripción.

  • Etilenodiaminas y derivados. Clorhidrato de tripelenamina, FNA (USP; FP); Maleato de pirilamina (maleato de mepiramina), FNA (USP); Clorhidrato de buzclizina, USP(Postafen, NR): Clorhidrato de prometazina, FNA (USP, FP) (Fenergan, NR): Los primeros dos pueden prescribirse en cápsulas de 50mg.

  • Etanolaminas y derivados. Clorhidrato de difenhidramina , FNA (USP) (Benadryl, NR); Dimenhidrinato, FNA (USP) (Dramamine, NR); Maleato de carbinoxamina, USP (Omega 100, NR); Fumarato de clemastina, USP (Tavegyl, NR); Clorhidrato de difernilpiralina, USP (Dayfen, NR); Piprinhidrinato (Cotton, NR).

  • Propilaminas y derivados. Meleato de cloríeniramina, FNA (USP) (maleato de clorfenamina, IP) (Prof-N4, NR); Maleato de dexclorfeniramina, USP (Isomerine, NR; Afeme, NR; Alergitrat, NR); Maleato de bromofeniramina, USP (Bromolent, NR); Clorhidrato de triprolidina, USP: Los últimos dos pueden prescribirse en cápsulas comunes de 4 y 2.5mg repectivamente.

  • Prescripción. Los antihistamínicos se prescriben en la forma común de los medicamentos, salvo la prometazina que está encuadrada en las leyes Nos. 19,303 y 19,678 que la considera como psicofármaco (seguramente porque es derivado de la fenotiazina) de la lista IV y sólo puede expenderse por receta médica en el recetario común y sólo un envase por receta.

  • Efección del preparado. En lo que se refiere a las distintas clases de antihistamínicos, en general puede considerarse que: a) las etanolaminas son antihistamínicos potentes, con acción depresora central acentuada y constituyen las drogas standard; b) las etilenodiaminas son fármacos asimismo potentes, con acción depresora central algo menor; c) las propilaminas son antihistamínicos muy potentes y son poco sedantes, siendo útiles para la medicación diurna. Pero existen numerosas excepciones al respecto y una amplia variación individual - se repite - y se ha de recomendar al médico que realice su experiencia con pocas drogas y no utilice en forma indiscriminada todas las que le son ofrecidas en el comercio. Dado que la experiencia es más amplia con las drogas más antiguas, como la difenhidramina, tripelenamina, clorfeniramina y dexclorfeniramina se les puede dar preferencia para recurrir a otras en caso de ineficiencia o aparición de síntomas indeseables.

  • Para las indicaciones derivadas de las acciones centrales, en los casos de cinetosis especialmnete, afecciones laberínticas y émesis se utiliza el dimenhidrinato (clásico), buclizina, prometazina y difenhidramina, por se los más eficaces, pudiendo elegirse cualquiera de ellos; por su parte la prometazina es muy activa como medicación preanestésica - depresión actual -.

  • Interacciones medicamentosas.

  • Depresores centrales. Las acciones centrales de los antihistamínicos son acentuadas por el alcohol, los barbitúticos y las benzodiazepinas, de manera que no conviene que se administren juntos.

  • Antibióticos. Se refiere a los antibióticos aminoglucósidos, que son capaces de provocar ototoxicidad, cuyos síntomas laberínticos pueden ser enmascarados por la administración concomitante de los antihistamínicos, especialmente el dimenhidrinato, de manera que dicha administración debe ser muy vigilada.

  • Vías de aministración y dosis. La vía bucal es la de elección para todos los antihistamínicos, cuya eficiencia y rapidez de acción son suficientes para la mayoría de los casos. Las vías parenterales se utilizan en las reacciones alérgicas agudas y en la preanestesia, o bien cuando es imposible la víabucal - vómitos -, en cuyo caso también puede emplearse la vía recta; la acción irritante de esas drogas excluye el uso de la vía subcutánea, empleándose como parenterales, la intramuscular o la intravenosa, según la urgencia del caso.

  • Para aplicaciones locales en la piel, los antihistamínicos pueden utilizarse en pomadas o cremas, pero pocas veces y por poco tiempo dado el peligro de la sensibilización, también se han usado en forma de gotas nasales o colirio en algunos casos de alergia nasal u ocular respectivamente pero la eficacia no es mayor que para las vías de acción sistemática.

    Los niños al parecer son más resistentes que los adultos y si se calculan con referencia al peso corporal, deben referirse a 30kg, por ejemplo para el clorhidrato de difenhidramina o de tripelenamina la dosis es de 6mg/kg por día.

  • Indicaciones terapéuticas y plan de administración. La indicación fundamental de los bloqueantes histamínicos H1 la constituyen los procesos alérgicos, pero también deben considerarse los usos derivados de la acción sobre el sistema nervioso central.

  • Procesos alérgicos.

  • Indicaciones. Los antihistamínicos propiamente dichos, en los casos de hipersensibilidad inmediata, alergia del tipo I, se oponen a las manifestaciones sintomáticas debidas a la liberación de histamina en la reacción antígeno - anticuerpo, y no al estado de sensibilización, tienen pues una acción supresiva temporaria - mientras se administra - y no pueden reemplazar a los métodos fundamentales de tratamiento de dichos procesos, que incluyen la supresión del alergeno causal, la desensibilización específica y eventualmnete el uso de los corticoesteroides. Los antihistamínicos se utilizan en la urticaria aguda y crónica - esta última responde menos -, edema angioneurótico, fiebre de heno, rinitis alérgica vasomotora o perenne - menos activo en este caso -, dermatitis o eczema atópica, enfermedad del suero - hipersensibilidad tipo III, con liberación de histamina -; estos casos incluyen la alergia producida por drogas, por ejemplo la penicilina. En cambio, los antihistamínicos son muy poco eficaces o nada en el asma bronquial, ya que el mediador implicado no es especialmente la histamina sino la sustancia de reacción lenta o SRS - A (leucotrieno).

  • Los bloqueantes histamínicos H1, se suministran generalmente por vía bucal - tabletas, cápsulas, jarabe - a las dosis usuales indicadas, por ejemplo difenhidramina, tripelenamina o pirilamina 50mg, clorfeniaramina o bromofeniramina 4mg, dexclorfeniramina 2mg, o triprolidina 2.5mg, todas 3 a 4 veces por día, en casos rebeldes deben duplicarse esas dosis para disminuirlas luego cuando mejoran los síntomas, puede usarse también la carbinoxamina 4mg, 3 veces por día, el piprinhidrinato 3mg, 3 a 4 veces por día, la buclizina 25mg, 3 veces por día. En los casos agudos con síntomas intensos o bien si la vía bucal no es posible, se utilizará la vía intramuscular, empleando por ejemplo el clorhidrato de difenhidramina 25mg (2.5ml) o el fumarato de clemastina 2mg (una ampolla) que puede repetirse 2 a 3 veces por día. En los casos graves, edema angioneurótico - edema de glotis con sofocación -, shock anafiláctico, por ejemplo, reacciones a drogas como la penicilina -, deberá utilizarse fundamentalmente la adrenalina, de acción rápida, debiendo añadirse los antihistamínicos por vía intravenosa como los citados y además los corticosteroides por la misma vía.

    En las dermatosis alérgicas como la dermatitis (eczema) atópica, pueden utilizarse los antihistamínicos localmente en forma de cremas o pomadas, por ejemplo la prometazina al 2 por ciento, pero los corticosteroides son muy superiores. En estos casos, aquellas drogas pueden actuar no sólo como antihistamínicos sino también en parte como anestésicos locales, calmando el prurito. Sin embargo, debido a los peligros de sensibilización cutánea, esos preparados hoy se emplean muy poco y si se utilizan es sólo por unos pocos días.

    En los procesos alérgicos la duración del tratamiento es prolongada por lo general, no pudiendo establecer reglas fijas, y muchas veces es necesario mucho tiempo - meses y aún años - mientras se ponen en práctica los métodos de sensibilización o supresión del contacto con los alergenos.

    En estos tratamientos largos debe vigilarse al paciente y realizar exámenes hematológicos periódicos, pues el peligro de los trastornos sanguíneos por los antihistamínicos aunque remoto, existe.

    Para la prevención de reacciones trasnfusionales de origen alérgico aparición de urticaria, edema, prurito y aún fiebre después de una transfusión sanguínea -, se utiliza la inyección intravenosa previade antihistamínicos como difenhidramina 50mg (5ml).

  • Resultados. Difieren para los distintos procesos alérgicos, lo que sigue está basado en estudios realizados sobre un total de 14,428 casos en los que se emplearon los antihistamínicos arriba citados, habiéndose conseguido un promedio de 66 por ciento de respuestas favorables, como sigue.

  • En la urticaria y edema angioneurótico es donde se consiguen los mejores resultados, especialmente en las formas agudas - menos respuesta en las crónicas -, con desaparición primero del prurito y luego de las ronchas y el edema, y esos éxitos alcanzan el 80 por ciento de los casos.

  • En la fiebre de heno (estacional) y rinitis alérgica vasomotora (perenne, no estacional) también se consiguen excelentes resultados, sobre todo en la primera - menor efectividad en la segunda -, en que se obtiene rápidamente la desaparición de los estornudos, rinorrea, obstrucción nasal y el escozor ocular y faríngeo, y los éxitos logrados alcanzan el 75 por ciento en el primer caso y el 60 por ciento en el segundo.

  • La dermatitis o eczema atópica es mejorada por los antihistamínicos, especialmente el prurito - con lo que se evita la irritación del rascado y la infección secundaria -, y se alcanza un buen resultado en un 60po rciento de los casos.

  • En el asma bronquial, en cambio no se obtienen resultados satisfactorios - la causa se estudió anteriormente -, por lo que en la actualidad los antihistamínicos se emplean poco o nada.

  • La frecuencia de las reacciones transfusionales alérgicas - no por incompatibilidad sanguínea ni por pirógenos - cayó al 0.0 por ciento - 1,482 casos - frente al 0.8 por ciento - 1,943 casos - en que no se utilizaron los antihistamínicos.

  • Procesos cutáneos no alérgicos. En las picaduras de insectos - abejas, avispas, “bichos colorados” -, contactos con ortigas - en todos esos casos existe liberación de histamina -, se obtienen buenos resultados con la administración de los antihistamínicos por vía bucal a las dosis usuales que deben emplearse en individuos que se sabe que reaccionan excesivamente - de todos modos no existen estadísticas amplias al respecto -. Debe señalarse que a veces las picaduras de insectos pueden llevar a reacciones alérgicas intensas, a un verdadero shock anafiláctico que se trata en la forma indicada más arriba.

  • Resfrío común. Es seguramente la enfermedad más común de la especie humana, calculándose que en los Estados Unidos de Norteamérica ocurren 400 millones de refríos por año, sin embargo, es una afección muy difícil de tratar y de evaluar los resultados del tratamiento.

  • Partiendo de la premisa de que en la primera fase del resfrío - afección producida por un virus - interviene la histamina en la sintomatología, se administraron los antihistamínicos con el fin de abortar esta pretendidas reacción alérgica, utilizando las dosis usuales; esta medicación fue acogida con mucho entusiasmo, especialmente entre el público, llegándose a una venta anual de dichas drogas de 100 millones de dólares en Estados Unidos en el año 1950. Sin embargo, un estudio bien controlado realizado por el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Americana, incluyendo 2357 pacientes, no pudo demostrar la eficacia real de esas drogas, salvo cierto alivio subjetivo de los síntomas - comprobado luego en 271 casos -, pero de ninguna manera un acortamiento de la evolución del resfrío. Posiblemente, los mejores resultados se obtengan en individuos con rinitis alérgica y resfrío superpuesto, en cuyo caso las drogas actúan sobre el componente alérgico. El mismo Consejo pone en guardia, además sobre el uso indiscriminado de estas droas opr el público, dada su potencialidad tóxica. De todos modos y de acuerdo con el estudio mencionado, los antihistamínicos no han resuelto el problema del resfrío común.

  • Cinetosis. Algunos antihistamínicos son eficaces en la prevención y tratamiento de la cinetosis - mal de mar, de avión: a) el dimehidrinato - droga clásica y la más empleada -, 50mg (una tableta) media hora antes de embarcarse y luego dicha dosis antes de la comida - 3 a 4 veces diarias - durante todo el viaje; b) El clorhidrato de buclizina, de acción prolongada, siendo suficiente 25 a 50mg (una o dos tabletas), una a dos veces por día; c) El clorhidrato de prometazina, que se administra a la dosis de 25mg (una gragea), dos veces diarias; d) el clorhidrato de difenhidramina, que se usa a la dosis de 50mg (una cápsula), 3 veces por día.

  • Afecciones laberínticas y emesis.en los síndromes vestibulares por estimulación, caracterizados por vértigos, nistagmo y vómitos, tales como la laberintitis, síndrome de Méniere traumatismos crageanos, accidentes por estreptomicina y después de la operación de fenestración en el oído, se utilizan las mismas drogas que en la cinetosis, por vía bucal, y que en los casos agudos - ataque del síndrome de Méniere, por ejemplo - o por vómitos intensos se utilizará la vía intramuscular, por ejemplo la prometazina 25mg (1 ml). Con el tratamiento citado se obtuvieron buenos resultados en el 75 por ciento de 63 casos.

  • En los vómitos del posoperatorio, por drogas y por radiaciones (radioterapia), los antihistamínicos citados son eficaces, y así puede administrarse 50mg de prometazina (una ampolla) por vía intramuscular antes de la operación quirúrgica, 25mg después de la misma, que se repite luego cada 4 horas. En los vómitos del embarazo, si son intensos, pueden tratarse con buclizina o prometazina a la dosis de 25mg al acostarse y al mediodía. No existen estadísticas amplias para la eficacia en estos casos, pero se acepta que las citadas drogas son eficientes.

  • Premedicación anestésica. Se utiliza la prometazina como medicación preanestésica a la dosis de 50mg, junto con meperidina 50mg y atropina 0.5mg por vía intramuscular, una hora antes de la operación. Se producen analgesia, sedación y ligero sueño, lo que facilita la anestesia general disminuye la dosis de los anestésicos y previene las náuseas y vómitos. En esta forma, se obtuvieron resultados excelentes en el 91 por ciento de 2800 casos.

  • Síndrome parkinsoniano. En este síndrome los antihistamínicos, especialmente la difenhidramina y la prometazina a las dosis usuales producen una mejoría de la rigidez y el temblor resultados que para el caso de la fifenhidramina se observaron en el 30 por ciento de 80 pacientes.

  • Usos como orexígenos. Se utiliza la buclizina para provocar aumento del apetito y del peso en individuos delgados y anoréxicos adultos y niños, la dosis para los primeros es de 25mg (una tableta), 2 veces por día y para los niños 1mg/kg diario, en dos veces, por ejemplo 5 a 15mg (una cucharadita de té a una cucharada de sopa dos veces diarias).

  • Los resultados son favorables, con aumento de peso promedio de 3kg para los adultos y 2kg para los niños, según se ha observado en un total de 140 casos.

    REACCIÓN ANTIGENO - IgE

    MASTOCITO

    ANTIGENO

    Promovida por reacción antígeno - anticuerpo

    ENTRADA

    CALCIO

    Ca++

    Reacciones que producen desganulación

    Prevenida por AMP cíclico

    ADENIL

    CICLASA

    Receptor

    beta - adrenérgico

    Agentes

    beta - adrenérgico

    +

    -

    Liberación

    Mediadores histamina

    SRS - A