Genética humana

Ingeniería genética. Enfermedades genéticas. PGH (Proyecto Genoma Humano). ARN (Ácido ribonucleico) recombinante. Cáncer

  • Enviado por: Rubia
  • Idioma: castellano
  • País: España España
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GENÉTICA

  • Genética:

  • 1.1-Definición:

    La Genética Humana es la disciplina biológica que se preocupa de la manera cómo se transmiten (herencia) los caracteres de padres a hijos a lo largo de las generaciones, y de las semejanzas y diferencias entre padres e hijos, que son determinadas por la herencia y el ambiente.

    1.2- Conceptos básicos de genética humana

    Cada ser humano está formado por trillones de células. En cada una de ellas células existen 46 cromosomas: 44 cromosomas autosómicos y 2 cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los varones. Los 46 cromosomas corresponden a 23 aportados por el espermatozoide y 23 aportados por el óvulo, de modo que al ocurrir la fecundación se constituyen los 46 cromosomas del cigoto y de todas las células derivadas del cigoto inicial.

    En los cromosomas residen los genes, que corresponden a las unidades de la herencia. La información genética se encuentra codificada en pequeños trozos de la molécula de ADN. Los genes poseen una secuencia específica con una función particular. Generalmente, esta secuencia génica específica determina una función específica, como por ejemplo, la formación de una proteína que cumple un rol específico en las complejas vías metabólicas que presentan las diferentes células de nuestro organismo.

    Cada cromosoma está formado por una molécula de ADN, por ello, en cada uno de estos cromosomas existen miles de genes. Dado que existen dos versiones para cada cromosoma autosómico específico (un set es aportado por el óvulo materno y el otro por el espermio paterno), también existen dos versiones (diploidía) para cada uno de los genes autosómicos. En el caso de los cromosomas sexuales, los genes del cromosoma X, a pesar de que la mujer posee dos copias de cada uno de los genes presentes en el cromosoma X (genes ligados al X), en la mayoría de los casos sólo se expresa uno de ellos. Por lo tanto mujeres y hombres expresan una sola versión de sus genes ligados al X. Los genes del cromosoma Y, entre ellos, los genes involucrados en la determinación del sexo, sólo se expresan en el hombre. De ahí que en la especie humana el sexo de los hijos se haya determinado por la presencia del cromosoma Y en el cigoto.

    Como cada individuo posee parejas de cromosomas autosómicos, en cada miembro de la pareja existirá una versión de cada gen. Por ello, cada individuo posee dos versiones para cada gen autosómico (cada versión se llama alelo). Si las dos versiones son idénticas se habla de individuo homocigoto y si son diferentes se habla de individuo heterocigoto. En una población humana pueden existir más de dos alelos para un mismo locus cromosómico (alelos múltiples), como ocurre con el caso de los antígenos de histocompatibildad (involucrados en transplante de órganos), que por su elevado número de alelos diferentes (alto polimorfismo), es difícil encontrar dadores compatibles en individuos no emparentados.

    Las características observables de un individuo determinados por los genes y el ambiente constituye el fenotipo. El conjunto de genes de un individuo corresponde al genotipo. Actualmente se denomina genoma a la totalidad de ADN de los individuos.

    Ecuación fundamental de la Genética: GENOTIPO + AMBIENTE ----------> FENOTIPO: Todo fenotipo es el resultado de un genotipo que se expresa en un determinado ambiente y de las interacciones entre ellos.

    Genética humana

    En general, los rasgos hereditarios humanos más comunes tales como color de ojos, de pelo, forma de pelo, peso, estatura, Coeficiente Intelectual (CI), etc. son rasgos que presentan una variación continua en la población, y de herencia compleja. Ellos poseen una base genética de tipo multifactorial poligénica, de tipo aditivo. Es decir existen varios genes ubicados en distintos cromosomas, con efecto fenotípico de tipo aditivo (esto es, cada poligen aumenta un determinado valor fenotípico sobre un basal) y no discernible individualmente. Además, estos caracteres poseen una fuerte dependencia ambiental, como lo han mostrado los estudios de caracteres humanos poligénicos comparando mellizos monocigóticos (genéticamente idénticos en 100%) v/s mellizos dicigóticos (50 % de genes idénticos) sometidos a diferentes condiciones ambientales.

    - Nociones básicas sobre el ADN.

    El ADN (lo mismo que el ARN) es un ácido nucleico, y los ácidos nucleicos se componen de «bloques constituyentes» llamados nucleótidos. El ADN existe como dos

    hebras complementarias en forma de doble hélice (dos espirales entrelazadas). Cada una de estas hebras está hecha de muchos nucleótidos conectados uno al siguiente para formar una larga cadena de ADN. La molécula de nucleótido tiene tres partes diferentes: el fosfato y el azúcar, que forman la columna vertebral o estructura en forma de cinta o hebra en la imagen, y la base. Hay cuatro tipos diferentes de bases: A, T, C y G (Adenina, Timina, Citosina y Guanina). Estas bases están enganchadas a las columnas respectivas, cada una enrollada generándose la conocida forma de doble hélice.

    Las bases de una hebra se unen a las bases de la otra hebra, y esto da al ADN su estructura estable de doble hélice. (Véanse las dos hebras como las dos cintas de unas zapatillas nórdicas que se enroscan a lo largo de la pierna).

    La naturaleza diferente del código del ADN de un organismo depende del orden o secuencia de las bases a lo largo de la cadena de ADN.

    2- Ingeniería genética:

    2.1-DEFINICIÓN:

    La Ingeniería genética es un método que modifica las características hereditarias de un organismo en un sentido predeterminado mediante la alteración de su material genético. Sus métodos son llamados también técnicas de ARN recombinante. Los principales trabajos de esta técnica son:

  • Obtención de fragmentos de ADN

  • Clonación génica

  • Identificación de determinados fragmentos de ADN que tengan interés científico

  • 4- Determinación de la secuencia de nucleótidos de fragmentos de ADN.

    2.2-TECNICAS DE ARN RECOMBINANTE

    - OBTENCIóN DE FRAGMENTOS DE ADN:

    La ingeniería genética consiste en la manipulación del ácido desoxirribonucleico, o ADN. Para ello es necesario la obtención de fragmentos de ADN:

    1-Por encimas de restricción o restrictasas:

    El ADN de cualquier organismo puede ser cortado en fragmentos gracias a las encimas de restricción. Éstas son endonucleasas presentes en muchas bacterias que tienen la propiedad de cortar el ADN extraño que penetra en la célula. Lo cortan por sitios específicos denominados secuencias de reconocimiento, formadas por cuatro u ocho pares de bases que en la bacteria original están protegidas para evitar la destrucción de su propio ADN.

    Estas encimas cortan de modo que queda en cada extremo una hebra monocatenaria por donde se pueden unir fragmentos de ADN cortados por la misma restrictasa.

    Los fragmentos obtenidos se pueden separar por tamaños por electroforesis y así ser estudiados o manipulados.

    Restrictasas mas empleadas en ingeniería genética

    RESTRICTASA

    ORGANISMO ORIGEN

    SECUENCIA DE RECONOCIMIENTO

    EcoRI

    E.coli

    ...G AAT...

    Eco RII

    E.coli

    ...CCAGG...

    BamHI

    Bacilus amyloliquefaciens

    ...G GATCC...

    HindIII

    Haemophilus influenciae

    ...A AGTT...

    BsuRI

    Bacilus subtilis

    ...GG CC...

    2-Por retrotranscriptasas

    Si se conoce la secuencia de aminoácidos de una determinada proteína, consistirá en sintetizar in vitro el ARNm correspondiente, o bien aislar de la célula el ARNm deseado. Utilizando el ARNm deseado, mediante la retrotracriptasa o la transcriptasa inversa, se sintetiza el ADN correspondiente a ese ARN y se procede a su estudio o manipulación.

    -OBTENCIÓN DE COPIAS DE ADN:

    La obtención de copias de ADN se puede hacer de dos formas: Por clonación o por PCR:

    1- Clonación

    Se denomina clonación a la formación de multiples copias de un determinado fragmento de ADN, mediante el poder replicativo de los organismos.Para ello es necesario:

    a) Un vector de clonación:
    Se emplean como vectores de clonación pequeños elementos genéticos tales como plásmidos, sistemas genéticos de virus y cósmidos principalamente.

    Para que el vector realice su función es necesario que se una el fragmento de ADN al vestor correspondiente. Para ello es necesario cortar el vector con la misma restrictasa que la que hemos utilizado para obtener el fragmento.Ello origina que ambos tengan los mismos extremos cohesivos y se puedan unir mediante una ADN- ligasa.

    b) Introducir el ADN recombinante en células hospedadoras donde se replica formando nuevas copias.

  • PCR o reacción en cadena de la polimerasa:

  • Es una técnica que permite duplicar un número ilimitado de veces un fragmento de ADN en un tubo de ensayo. Mediante esta técnica pueden generarse millones de moléculas idénticas, a partir de una molécula de ADN. Esto se puede conseguir en unas horas.

    Las bases teóricas de la reacción de PCR son simples. En la reacción intervienen tres segmentos de ADN : el segmento de doble cadena que queremos amplificar, y dos pequeños fragmentos de cadena sencilla, los oligonucleótidos (primers u oligos), que tienen la misma secuencia que los extremos flanqueantes del ADN molde. Además, participan en el reacción el enzima Taq polimerasa (Taq), deoxinucleótidos-trifosfato (dNTPs), sales, y un tampón.

    Los primers se añaden a la reacción en exceso con respecto al ADN que desea amplificarse. Los primers hibridarán con las regiones complementarias del ADN, quedando orientados con sus extremos 3´ enfrentados, de modo que la síntesis mediante la ADN polimerasa (que cataliza el crecimiento de nuevas cadenas 5´® 3´) se extiende a lo largo del segmento de ADN que queda entre ellas.

    La reacción es un proceso cíclico:

    La PCR funciona de la forma siguiente:

    Primer paso: Se calienta la plantilla.
    Se calienta un trozo largo de ADN que contenga el pequeño fragmento que debe ser copiado. Las dos hebras pueden ser separadas una de otra calentando a elevadas temperaturas (y volverían a unirse lentamente si se dejase enfriar: «annealing»). Claro está, las dos hebras ahora separadas son complementarias una de la otra, y sirven de plantillas o modelos para que cada una sintetice una nueva hebra.

    Segundo paso: Se añaden los «iniciadores» («primers»)
    Para el próximo paso se precisa un elemento llamado «iniciador». Los iniciadores son nucleótidos que constituyen una corta secuencia de la nueva hebra. Los iniciadores están diseñados para ser complementarios de una secuencia conocida que es parte de otra más larga, y así se sabe en qué lugar de las secuencias largas se unirán (o hibridarán) estos iniciadores.
    Los iniciadores se enganchan a los extremos del segmento de ADN que debe ser copiado (el segmento que se supone representa el material genético del VIH). Los iniciadores sirven para dos fines:

  • para marcar los extremos del segmento diana, de manera que solamente este segmento será ampliado y no toda la hebra, y

  • iniciar el proceso de duplicación. Las nuevas hebras se construyen bloque a bloque, nucleótido a nucleótido, por la acción de un enzima especial llamado ADN-polimerasa. El trabajo de esta polimerasa es construir una nueva hebra de ADN paralelamente a la otra hebra ya existente. La polimerasa no funciona si a la hebra antigua (plantilla o modelo) no se han unido ya algunos nucleótidos (precisamente el iniciador) formando una corta secuencia de la nueva hebra. (Si alguna vez ven una referencia a los «iniciadores-de-la-plantilla» o bien «modelos-iniciadores», están hablando de lo que acabamos de describir).

  • En otras palabras, la ADN-polimerasa sólo puede formar una nueva hebra si ésta ya ha sido formada parcialmente. En la naturaleza, cuando se duplica el propio ADN de una persona, otro enzima especial llamado ADN-primasa construye el iniciador en las dos hebras antiguas u originales.

    Una vez que la polimerasa está en marcha, repta a lo largo de la hebra de ADN (la plantilla) añadiendo al iniciador uno a uno los bloques de construcción, es decir, los nucleótidos complementarios. El iniciador acaba siendo parte (justamente la parte inicial) de la nueva hebra formada.

    En la naturaleza, las polimerasas separan las hebras de ADN al tiempo que van construyendo la nueva hebra de ADN. Así es como las copias duplicadas de ADN son formadas, de manera que las células (como las de la sangre o las de la piel) puedan dividirse dando lugar a nuevas células, proceso éste esencial para la vida.

    Tercer paso: Amplificación
    Repetimos el mismo proceso: calentamos para separar los dos dobles segmentos y convertirlos en cuatro simples, añadimos más iniciadores y nucleótidos, y dejamos enfriar de nuevo. El enzima polimerasa copia el ADN empezando por el iniciador, que sirve para hacer una nueva copia de cada segmento diana. Al final tendremos cuatro fragmentos dobles del ADN que queremos multiplicar.

    Este proceso se repite unas 30 ó 40 veces. Durante cada ciclo, se dobla la cantidad de segmentos, de manera que dos segmentos se vuelven cuatro, esos cuatro segmentos se vuelven ocho, después dieciséis, etc. Al final del proceso se pueden haber hecho miles de millones de copias del original. Ahora se tiene una gran acumulación de ADN, cuando al principio sólo se tenía una pequeñísima cantidad. Por eso se dice de la PCR que es capaz de «encontrar una aguja en un pajar».

    La potencialidad de esta técnica es impresionante, a partir de una sola molécula de ADN, la PCR puede generar 100000 millones de moléculas idénticas en una tarde.
    El ADN puede proceder de una muestra de tejido de un hospital, de una gota de sangre o semen en la escena de un delito, o de un cerebro momificado

    Cada ciclo dura aproximadamente 5 minutos y para conseguir una cantidad útil se requieren al menos 20 ciclos de reacciones.
    Se realiza de forma automática en un aparato como se ve en la fotografía, con lo que se consigue un clonaje rápido en un sistema libre de células.

    Las principales aplicaciones de la PCR son:

  • Secuenciación

  • Una de las razones mas comunes para el uso de la PCR es la formación de suficiente cantidad de ADN molde para su secuenciación. Es mucho mas sencillo y rápido que la clonación en células.

  • Estudios evolutivos

  • Mediante la PCR se pueden amplificar genes de organismos ya extinguidos, como del mamut, o restos antiguos humanos. Se pueden comparar estos genes con los genes semejantes de organismos actuales y poder reconstruir árboles filogenéticos.
    El PCR también se ha utilizado para conseguir el mapa del genoma humano.

  • Huellas dactilares del ADN.

  • La determinación de las huellas dactilares genéticas constituye una de las aplicaciones más interesantes de la PCR.
    Mediante esta técnica es posible comparar muestras diferentes de ADN para comprobar si pertenecen al mismo individuo o no, o si existe parentesco entre ellas.
    Esta técnica se aplica actualmente en Medicina forense e investigaciones policiales, con el fin de identificar individuos a partir de muestras biológicas, como sangre, semen, piel o cabellos. También se utiliza en las pruebas de paternidad.

    -LOCALIZACIÓN DE LAS COPIAS DE ADN:

    La localización de los fragmentos de ADN se puede referir, bien a fragmentos que se quieran copiar y hay que seguirles la pista o bien a un determinado gen o secuencia de nucleótidos del genoma del organismo.

    Los primeros se hacen mediante Selección de las células hospedadoras de los plásmidos o por selección de las células hospedadoras de los vectores víricos.

    Los segundos se hacen con la utilización de sondas de hibridación.

    -DETERMINACIÓN DE SECUENCIA DE NUCLEóTIDOS.

    Abreviadamente, se trata de con los fragmentos obtenidos, cuanto más pequeños mejor, recomponer la molécula original, como si se tratase de un puzzle. Así se han ido secuenciando genes, fragmentos de ADN desde virus hasta el genoma humano.

    2.3-Aplicaciones:

    1-Producción de sustancias con efectos terapéuticos:

    Entre estas sustancias, todas ellas de origen terapéutico, se pueden destacar:

    - Hormonas:

    - Somatostatina(inhibela hormona del crecimiento)

    - Insulina

    - Hormona del crecimiento(GH)

    - Proteínas encimáticas o con actividad específica:

    - Factor VII de la coagulación sanguínea

    - Renina

    - Celulasa

    - Vacunas recombinantes, principalmente contra enfermedades víricas. La primera fue la vacuna contra la hepatitis B que se empieza a comercializar en 1986

    - Anticuerpos monoclonales

    2-Identificación de genes hemanos específicos:

    En este caso se trata de localizar el gen responsable de una enfermedad que se sabe es hereditaria.Se conocen resultados con éxito como la identificación del gen responsable de Corea Huntington en marzo de 1993 con marcadores de RFLP o el de la fibrosis quística.

    Una vez localizado el gen se debe determinar la secuencia de nucleótidos comparando el alelo defectuoso con el alelo normal.Cuando se logre se debe conocer y caracterizar la proteína codificada.Esto esta encaminado no solo a conocer el fallo sino también a descubrir la alteración producida por la proteína codificada.

    3-Diagnosis de enfermedades hereditarias

    Gracias a la genética se pueden diagnosticar de forma prenatal enfermedades tales como la hemofilia, distrofia muscular, anemia falciforme y corea de Huntintong).

    La técnica utilizada es la de RFLP o polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción. Esta técnica se basa en que muchas enfermedades son debidas a mutaciones pntuales que afectan a los lugares de corte(secuencia de reconocimiento) dedeterminadas restrictasas. Comparando el ADN mutado con el ADN normal se ve la diferencia y se diagnostica la enfermedad.

    4-Terapia génica:

    La terapia génica consiste en la aportación de un gen funcionante a las células que carecen de esta función, con el fin de corregir una alteración genética o enfermedad adquirida. La terapia génica se divide en dos categorías:

  • La primera es la alteración de las células germinales, es decir espermatozoides u óvulos, lo que origina un cambio permanente de todo el organismo y generaciones posteriores. Esta terapia génica de la línea germinal no se considera en los seres humanos por razones éticas.

  • El segundo tipo de terapia génica, terapia somática celular, es análoga a un trasplante de órgano. En este caso, uno o más tejidos específicos son objeto, mediante tratamiento directo o extirpación del tejido, de la adición de un gen o genes terapéuticos en el laboratorio, junto a la reposición de las células tratadas en el paciente. Se han iniciado diversos ensayos clínicos de terapia genética somática celular destinados al tratamiento de cánceres o enfermedades sanguíneas, hepáticas, o pulmonares.

  • En el caso del cáncer o SIDA las investigaciones van encaminadas a introducir en la zona afectada(tumor) un gen que codifiquen la síntesis de proteínas tóxicas o que regulen las reacciones tóxicas contra las propias células, que provoquen respuestas enérgicas del sistema inmunitario o bien que corten el suministro de sangre que los tumores necesitan para seguir desarrollándose.

    5-Aplicaciones en agricultura

    En agricultura, la genética se utiliza para cultivar plantas cuyos rendimientos sean los deseados. En los últimos años, la aplicación de los conocimientos de Ingeniería Genética están proporcionando buenos resultados, obteniéndose plantas transgénicas, es decir, plantas a las que se le ha incorporado un ADN clonado (recombinante) y que se ha incorporado al genoma de forma estable.

    Los métodos para la obtención de plantas transgénicas son los cultivos celulares y de transfección.

    Entre los principales caracteres que se han transferido a los vegetales o que se están ensayando en el laboratorio son entre otros la resistencia a herbicidas, a insectos y a enfermedades microbianas, el incremento del rendimiento fotosintético, mejora en la calidad de los productos agrícolas, síntesis de productos de interés comercial( como anticuerpos animales o el interferón) y la asimilación del nitrógeno atmosférico.

    6- Animales transgénicos

    La tranfección de ADN recombinante a animales es similar a lo expuesto para la especie humana. Los animales transgénicos se obtienen introduciendo los genes clonados mediante microinyección de óvulos fecundados, principalmente.

    3- Proyecto del genoma humano:

    3.1-GENERALIDADES:


    El Proyecto Genoma Humano se inició en 1990 en los Estados Unidos .

    La decodificación del genoma humano, calificado como el "mapa más importante jamás producido por la humanidad", promete alentadoras perspectivas en el tratamiento y prevención de enfermedades hasta ahora incurables.

    El genoma, o conjunto de genes de un individuo, guarda las instrucciones que determinan cada una de sus particularidades - desde el timbre de su voz y el color de sus ojos, hasta la aparición de una determinada enfermedad -.

    Descifrar este jeroglífico permitirá que en las próximas décadas el desarrollo de fármacos específicos para cada individuo o la creación de tratamientos para males como el cáncer, la diabetes, los problemas cardíacos, la esquizofrenia o el Alzheimer, entre muchas otras.

    Ya se han podido descifrar algunos de esos genes en relación con las enfermedades que producen, así entre los genes más relevantes, destacan los asociados al cáncer de próstata, glaucoma y Alzheimer, todos los cuales se encuentran en el cromosoma 1. En el 2º cromosoma se identificó el gen del cáncer de colon, mientras que el cromosoma 3 se esconden los de cáncer de pulmón y otra variante del que afecta al colon. La enfermedad de Parkinson y el Corea de Huntington se alojan en el 4.

    En territorio del cromosoma 6 fueron identificados los genes de la diabetes y la epilepsia. En el 9 se halla el gen del melanoma maligno y la leucemia crónica, mientras que el 11 guarda el gen que produce tumores endocrinos múltiples y alteraciones cardíacas en jóvenes. La fenilcetonuria tiene su gen asociado en el cromosoma 12, mientras que en el 13 están el de cáncer de mama y retinoblastoma.

    Se podría continuar la lista pero antes de lograr comprender el código completo es necesario identificar la totalidad de los genes. Luego habrá que averiguar cuál es la función de cada uno de ellos, cómo interactúan entre sí y qué rol les cabe dentro del conjunto que conforma el código genético humano.

    3.2-APLICACIÓN EN MEDICINA:

    La aplicación más inmediata de conocer el Genoma Humano y con ello las posibles mutaciones que se pudieran producir en los genes es poder realizar un diagnóstico preciso.

    El proceso de análisis genético consiste en extracción de una muestra venosa anticoagulada con EDTA. Esta muestra es enviada a una sección determinada del laboratorio de análisis genéticos, dependiendo del análisis que se quiera hacer.

    Una vez las muestras son recibidas en la sección correspondiente de laboratorio de análisis genéticos, suele procederse a la extracción del ADN y a la amplificación del gen de interés a través de la reacción en cadena de la polimerasa (véase cuadro) o PCR. Se plantean entonces distintas posibilidades técnicas:

    • Electroforesis y análisis

    • Secuenciación

    • Encima de restricción

    • Otras como SSCP,DGGE, ADN chip, etc.

    4- Enfermedades y Genes

    4.1- Concepto:

    Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. Ello puede ser alguna alteración en un solo gen, en varios genes (poligenes) o en muchos genes (cromosomas). La alteración genética puede producir directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia) o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la predisposición genética en la etiología de la Hipertensión arterial). Cada vez se hace más difícil separar las afecciones de etiología ambiental de aquellas llamadas "genéticas puras". A modo de ejemplo, conviene recordar que para varias enfermedades típicamente ambientales, como infecciones bacterianas, parasitarias, etc, recientemente se ha demostrado una susceptibilidad genética individual.

    4.2- Clasificación de las enfermedades genéticas

    .a)- . Enfermedades Monogénicas (Mendelianas)

    En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), de ahí su nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros.

    Algunas afecciones monogénicas raras se concentran en ciertos grupos raciales y en aquellos grupos donde exista un alto grado de endogamia (consanguinidad), por lo que en estos grupos la frecuencia es mayor que en la población general. Por ejemplo, la Fibrosis Quística en la raza blanca, la Anemia de Células Falciformes en la raza negra, la Beta-talasemia en griegos e italianos, la alfa-talasemia en el Sud-Este asiático y la enfermedad de Tay-Sachs en judíos, son individualmente raras.

    b) Enfermedades Poligénicas (Multifactoriales):

    En las Enfermedades Poligénicas existen varios genes (poligenes) ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, no discernible individualmente) y una fuerte dependencia ambiental (multifactorial). Como ejemplo se tiene a las enfermedades comunes, tales como Diabetes, Hipertensión Arterial, Malformaciones Congénitas.

    Aproximadamente un 1 a 2 % de neonatos que presentan alguna malformación congénita, poseen un complemento cromosómico normal y aparentemente no han sufrido mutación en el locus de un gen. En ellos, se supone que varios genes diferentes están comprometidos (herencia poligénica/multifactorial). En esta categoría están incluidas la mayoría de las malformaciones limitadas a un solo órgano o sistema: hidrocefalia, anencefalia, espina bífida (defectos del tubo neural) hendiduras faciales (labio y paladar hendido), defectos cardíacos, estenosis pilórica, onfalocele, luxación de cadera, etc. Algunas de estas afecciones requieren de un umbral de expresión: sobre un determinado número de poligenes se presenta la afección, gatillada supuestamente por algún factor ambiental. Para el caso de algunos casos de defectos del tubo neural, además de los poligenes se ha logrado identificar al ácido fólico como un factor ambiental contribuyente en la aparición de tales defectos.

    c) Enfermedades Cromosómicas

    En las enfermedades cromosómicas, la alteración genética es de tal magnitud, que es posible visualizar el daño genético como una alteración en los cromosomas, ya sea en el número o en la estructura de algún cromosoma en particular. La alteración cromosómica habitualmente involucra a muchos genes. En general, alrededor de 1% de los nacidos vivos presenta alguna alteración cromosómica. Ejemplos de alteraciones cromosómicas i) numéricas: la trisomía 21 en el Síndrome de Down (47, XX o XY, +21); la monosomía X en el Sindrome de Turner (45,X); ii) estructurales, tales como la trisomía 21 por translocación 14/21 (46, XX o XY, t(14;21), +21); deleción del brazo largo del cromosoma 15 (46, XX o XY, del15q11-13) del Sindrome de Prader-Willi.

    d.- Otras:

    1 )Enfermedades mitocondriales: Son enfermedades genéticas raras, en las que el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias, por lo que clínicamente exhiben una herencia de tipo materna. Dado que los varones heredan sus mitocondrias de sus madres, ellos son afectados pero no transmiten la enfermedad a sus hijo(a)s. Ej. Neuropatía óptica de Leber (LHON); MELAS (Mitochondrial Encephalophalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

    2) Las afecciones debido a Imprinting genético (impronta genética), que son consecuencia de la expresión diferencial de genes dependiente del origen de los cromosomas. Ejemplo el Sindrome de Prader-Willi v/s S. Angelman, que son debidos a alteraciones genéticas del cromosoma 15 paterno y materno, respectivamente.

    3) Las afecciones por disomías uniparentales, por herencia de los 2 cromosomas homólogos de un mismo progenitor. Por ejemplo, el caso de Fibrosis Quística, debido a la presencia de los dos cromosomas 7 maternos (portadores de la mutación) en un mismo paciente.

    4) Las afecciones por defectos genéticos de células somáticas. Una mutación en el huevo fertilizado puede transmitida a todas las células hijas. Sin embargo, si la mutación ocurre después de las primeras divisiones, entonces se originan mosaicos (dos o más genotipos distintos en un mismo individuo). Este mosaicismo puede ser gonadal, somático o ambos. El cancer es un ejemplo de este tipo de afección.

    A pesar de que no se trata de afecciones genéticas propiamente tales, conviene recordar a las Afecciones teratogénicas. Se trata de afecciones causadas por exposición a factores exógenos, (drogas, virus, etc.,) que afectan nocivamente a un embrión que, de otra manera, estaba destinado a desarrollarse normalmente. Estos factores se denominan genéricamente teratógenos. Sólo se conocen 15-20 agentes teratógenos comprobados, a pesar de que se sospecha que muchas otras sustancias puedan serlo. No se trata de afecciones genéticas propiamente tales, sin embargo, pueden producir fenotipos similares a aquellos causados por alteraciones genéticas, llamados fenocopias. La acción de un teratógeno depende de múltiples factores. La relación cuantitativa de los teratógenos conocidos con la incidencia de anomalías es relativamente pequeña, con excepción del alcohol (Sindrome de Alcohol Fetal).


    4.3- Métodos de diagnóstico para las enfermedades genéticas

    Se debe sospechar una afección genética frente a un niño "distinto", que se sale de las características físicas y de comportamiento habituales. Como por ejemplo, ante un niño que presente: bajo peso, pequeño para edad gestacional, hipotonía, malformaciones externas e internas, dismorfias, dificultad para alimentarse, vómitos, somnolencia, convulsiones, etc.

    Los pilares del diagnóstico de una afección genética son: la historia clínica, el examen físico y los exámenes de laboratorio.

  • Historia clínica:

  • Debe hacerse una buena historia clínica del niño (prenatal- perinatal y postnatal), debe incluir una ananmesis próxima y sobre todo remota, asi podremos averiguar si hay antecedentes de enfermedades genéticas en la familia y de que tipo son.

    Se hará una historia familiar buscando: una afección similar en los parientes, antecedentes de consanguinidad y de etnicidad. Debe hacerse un árbol genealógico lo más completo posible. Se deben aclarar los resultados reproductivos adversos tales como abortos espontáneos repetidos, nacidos muertos y niños nacidos vivos con anomalías.

    La edad avanzada del padre (final de la cuarta y quinta década) está asociada significativamente más asociada con mutaciones Mendelianas. La edad materna avanzada está asociada a anomalías cromosómicas, particularmente con la trisomía 21. Es importante señalar que toda información consignada en la genealogía debe ser comprobada.

    b) Examen físico

    El examen físico del niño deber ser completo y cuantificable (para rasgos fenotípicos que presentan una distribución normal en la población). Especialmente importante es el examen de la cara, de las extremidades, y los dermatoglifos (disposición de las crestas dérmicas palmares y plantares).

    Uno de los objetivos del examen físico es la búsqueda de malformaciones, que pueden ser: mayores (aquellas con consecuencias médica y/o cosmética seria para el paciente, menores: caracteres morfológicos inusuales que no son serios ni médica ni cosméticamente para el paciente.

    c) Exámenes de laboratorio

    C.1- Laboratorio corriente: Orina, Rayos X, sangre, ecografía, scanner, resonancia magnética nuclear, etc.

    C.2- Dermatoglifos: Los dermatoglifos son las configuraciones formadas por las eminencias y surcos de la piel que cubre las palmas de las manos y las plantas de los pies o también se definen como los tipos de distribución de las líneas dermopapilares que se hallan tanto en las palmas de las manos como en las plantas de los pies y en todos los pulpejos de los dedos. Los caracteres determinantes de los dermatoglifos se transmiten por herencia, así el número de pliegues de las huellas digitales constituye un buen ejemplo de herencia poligénica. Dada su transmisión hereditaria, son patrones únicos para cada individuo mostrando una gran diversidad tanto por sus detalles como por las combinaciones que presentan en una persona determinada; además, existen variaciones considerables en las frecuencias de las diferentes configuraciones dermatoglíficas tanto en los dos sexos como entre los diferentes grupos étnicos.
    Los estudios sobre dermatoglifos han destacado la relación de ciertos patrones anormales con una serie de síndromes genéticos y cromosómicos.

    Las poblaciones muestran diferentes tipos de disposiciones dermatoglíficas:
    - patrones dérmicos normales, aquellos presentes en la mayoría de la población,
    - inusuales, presentes en un porcentaje pequeño de la población sana y en algunos de los síndromes malformativos.
    - anormales, presentes en un alto porcentaje de síndromes malformativos de origen mono o poligénicos, cromosómicos o ambientales y también en alguna ocasión en personas sanas


    C.3- Exámenes Citogenéticos (cromosómicos)

    Cromatina sexual X (de Barr) e Y (cromatina Y): orienta a alteraciones en número y forma de cromosomas sexuales. Sin embargo, dado que requiere confirmación cromosómica (cariotipo), en muchos laboratorios este examen no se practica. La cromatina sexual X, corresponde a un cromosoma X inactivo. Una mujer normal (XX) inactiva uno de sus dos cromosomas X, para compensar dosis génica en relación al hombre normal que posee sólo un cromosoma X. La inactivación del cromosoma X ocurre al azar, tempranamente en el desarrollo embrionario y afecta a la mayoría de los genes ubicados en el cromosoma X. En los núcleos de las células existirán tantos corpúsculos X, como cromosomas X-1, posea el individuo. La cromatina Y, corresponde a la presencia de un cromosoma Y. Ambos exámenes de cromatina se han utilizado para el diagnóstico del sexo de fetos, embriones y células sexuales.

    Se solicita exámenes de cromatina en casos de pacientes con Genitales externos ambiguos y pacientes con signos de alteraciones genéticas sexuales, tales como estigmas de Síndrome de Turner, de Klinefelter, etc.

    C.4- Cariotipo (o Cariograma): Corresponde al estudio de todos los cromosomas. Los cromosomas pueden obtenerse directamente de células en proliferación (médula ósea, exudados tumorales, etc.) o de cultivos celulares (linfocitos, amniocitos, fibroblastos, células tumorales, etc.). Actualmente pueden también estudiarse los cromosomas directamente de espermios y óvulos. Los cromosomas obtenidos se bandean y tiñen, se fotografían al microscopio y se ordenan en parejas de homólogos de acuerdo a pautas internacionales (cariotipo). Recientemente se han desarrollado técnicas moleculares que permiten identificar a cada uno de los cromosomas humanos, con sondas moleculares muy específicas. Una de estas técnicas más utilizadas en diagnóstico genético prenatal y preimplantacional, corresponde al FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), que utiliza sondas moleculares fluorescentes para detectar cromosomas y sectores cromosómicos específicos. Esta técnica incluso permite estudiar los cromosomas en interfase.

    El cariotipo está indicado en pacientes con retardo mental con o sin anomalías congénitas múltiples; en padres de pacientes con rearreglos cromosómicos; en hijos de padres con rearreglos balanceados; en parejas con 2 o más abortos espontáneos o con abortos y recién nacidos muertos; en parejas con infertilidad de etiología desconocida; en pacientes con genitales ambiguos, con amenorrea 1a o 2a de origen oscuro, en pacientes con falla puberal y en pacientes con alteraciones conductuales.

    d.)Exámenes Bioquímicos

    D.1-Screening metabólico: orienta a errores innatos metabolismo o enfermedades metabólicas: tales como Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito (Ambas condiciones de pesquisa obligatoria en Chile). Además, otros tests orientan a Cistunurias, Mucopolisacaridosis, Gangliosidosis, Aminoacidopatías, etc.

    D.2-Determinaciones enzimáticas directas o de sustratos o de productos (en sangre o tejidos). Ejemplo: Hiperuricemia y cuantificación de HGPRT en Sindrome de Lesch-Nyhan.

    D.3-Estudios moleculares: secuenciación de ADN, Southern blotting (DNA), ASO (Allele Specific Oligonucleotides), Northern blotting (RNA), Western blotting (proteínas), Hibridización in situ, PCR (Polymerase Chain Reaction), Multiplex PCR; RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorsphism); DNA fingerprints (huellas digitales del DNA); FISH (Fluorescence In situ Hybridization).

    D4-.Métodos de Genética de células somática (cultivos celulares): Determinación de enzimas, metabolitos, receptores, DNA, vías metabólicas en células cultivadas "in vitro", por ej.: incorporación de S04* en células de Mucopolisacaridosis, etc.

    4.4-Ejemplos de enfermedades genéticas

    Con la ayuda de las sondas genéticas, los médicos ya pueden rastrear el ADN en busca de genes defectuosos, responsables de una infinidad de males.

    Parte de estos genes han sido desenmascarados, aislados y clonados.

    Aquí se muestran algunos de estos genes y las enfermedades que desencadenan:

    Hemofilia:

    Deficiencia del proceso normal de coagulación sanguínea.

    Está  causada por la ausencia de una proteína coagulante.

    El gen fue aislado y clonado en 1984.

    Alcoholismo:

    En marzo de 1990, investigadores de Utah, EE.UU., anunciaban que un gen localizado en el cromosoma 11 podría estar implicado en el desarrollo de este mal.

    Corea de Huntington:

    Trastornos neurológicos, como perdida de memoria y movimientos incontrolados. Produce convulsiones motoras y demencia adulta. El gen se halla en el cromosoma 4.

    Anemia Falciforme:

    Mal causado por la fabricación de hemoglobina defectuosa, incapaz de transportar el oxigeno en la sangre, debido a que se forman drepanocitos con un ROE inferior al normal.

    El gen mutante fue aislado en 1980.

    Fibrosis quística:

    Gen anómalo encontrado en el año 1990 en el cromosoma 7.

    Afecta a miles de niños, ocasionándoles trastornos respiratorios y digestivos.

    Hipotiroidismo Congénito:

    Afecta aproximadamente a unos 80 niños en Chile, provocando retraso mental

    profundo si no es detectado antes de los seis meses.

    Retraso Mental del X - Frágil :

    Se trata de la causa hereditaria m s frecuente de retraso mental.

    Se caracteriza por una especie de ruptura de uno de los brazos del cromosoma X.

    Se esta buscando el gen correspondiente.

    Miopatia de Duchenne:

    Atrofia muscular que aparece hacia los dos años de edad y desemboca en una parálisis total.

    Maníaco - Depresión:

    También llamada enfermedad bipolar, afecta a un 2 por ciento de la población.

    El gen responsable fue localizado en 1987, en el cromosoma 11.

    Esquizofrenia:

    Afecta al 1 por ciento de la población.

    En 1989 psiquiatras de la Universidad de Londres encontraron el gen de la locura en una región del cromosoma 5.

    Síndrome de Lesch Nyhan:

    Ceguera y parálisis.

    Aparece con una frecuencia de 1 en 3000 en las poblaciones judías originarias en Europa Central.

    El gen clonado en 1980.

    Malformaciones Congénitas:

    El riesgo de una embarazada tenga un hijo con una malformación gen tica en el nacimiento es del cuatro por ciento.

    Entre los casos más comunes se destacan:

    - Hidrocefalia:

    Tamaño desmesurado de la cabeza debido a la acumulación excesiva de liquido en el interior del cráneo.

    - Microcefalia:

    Cabeza pequeña y generalmente deforme, ocasionada por un subdesarrollo de la caja craneal.

    - Labio Leporino:

    Presencia en el recién nacido de una gran hendidura en el labio.

    - Ano Imperfecto:

    Deformidad conocida también como imperforación. El bebe nace sin ano.

    - Espina Bífida:

    Defecto del tubo neural que consiste en una anomalía en el cierre de uno o más vértebras.

    - Estenosis congénita del píloro: 

    El píloro nace sin abertura

      

    4.5-Cáncer y oncochips:

    • CÁNCER

    Nuestro organismo está formado por distintas clases de células que se dividen sucesivamente aumentando su contenido en moléculas y orgánulos y duplicando y segregando sus cromosomas para dar lugar a otras células iguales a ellas genéticamente( proceso de mitosis), de una manera metódica y ordenada. Cuando uno de las fases de esta mitosis falla, se produce una mutación que dará lugar, si no es remediado, a la aparición de una neoplasia.

    Las células de un tumor son monoclonales(vienen de una sola célula), por lo que sólo hace falta un fallo no corregido para que se produzca el tumor.

    El organismo tiene una serie de procesos que deberían evitar el crecimineto descontrolado de células, es decir, deberían evitar el inicio del cáncer. Estos métodos son la muerte celular programada o apoptosis. Esta apoptosis esta mediada por el gen supresor p53 u otros mecanismos. Estos evitan que cuando el ADN, que esta replicandose o ha sido replicado, tiene una alteración en una o varias secuencias de nucleótidos sea destruido.

    El cáncer es una enfermedad genética que consiste en el crecimiento descontrolado y diseminación de las células anormales en el organismo, q invaden y dañan tejidos y órganos.

    La carciogénesis o aparición del cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: el aumento descontrolado de células anormales que dan lugar a la neoplasia y la adquisición de estas células de capacidad para invadir otros tejidos(metástasis). Las diferentes fases en la formación de un cáncer son:

    1-Alteración de la capacidad de proliferación de una célula :

    Esto se da como resultado de una mutación en uno de los genes que controlan la capacidad de proliferación de dicha célula. Esta célula crece con una velocidad ligeramente superior a la norma, y puede pasar inadvertida durante mucho tiempo, ya que para que un tumor pueda ser detectado hace falta que tenga una medida mínima de 1 cm si se hace por palpación

    2-Promoción:

    Es durante esta fase cuando el agente promotor tumoral (sustancias que actúan modificando los productos de genes implicados en el control de la proliferación celular, de modo que colaboran con la mutación iniciadora de todo el proceso), estimula el crecimiento de las escasas células iniciadas que con una sola mutación tenían alterado levemente u crecimiento.

    3-Progresión tumoral:

    Es la adquisición de nuevas alteraciones genéticas que provocan un aumento de la agresividad del cáncer, adquiriendo en esta fase una capacidad invasiva y metastásica.

    4-Metástasis:

    Se considera metástasis a la invasión por parte de un tumor de los tejidos u órganos adyacentes.

    Es la causa principal del fallo en los tratamientos contra el cáncer.

    Se conocen muchas de las causas de las mutaciones que provocan un cáncer, pero se desconoce prácticamente en la totalidad las causas de porqué una célula defectuosa tiene la capacidad de invadir otros tejidos.

    El crecimiento de un tumor, tanto primario como secundario, requiere una vascularización. Sin la presencia de vasos sanguíneos, las células tumorales no solo no tendrían capacidad invasiva, sino que morirían por falta de oxígeno y nutrientes y falta de eliminación de anhídrido carbónico y otras sustancias de deshecho.

    Una vez en la cercanía de los vasos sanguíneos, las células tumorales deben atravesar las paredes para acceder a la circulación sanguínea o linfática. Ya en el torrente sanguíneo o linfático, las células se expanden al resto del organismo.

    La mayor parte del fallo de los tratamientos quimioterapéuticos se deben a la aparición de resistencias a la muerte apoptoica de las células tumorales como consecuencia de una mutación en el gen p53.

    • ONCOCHIPS

    La variabilidad en la conducta clínica y respuesta al tratamiento de cualquier forma de cáncer refleja la complejidad y diversidad de los cambios genéticos subyacentes. Así el origen, progresión, capacidad de diseminación y resistencia al tratamiento de las células tumorales es adquirido como consecuencia de cambios en la expresión y función de los genes contenidos en ADN tumoral.

    Los avances en nanotecnología, la reciente publicación del Genoma Humano, así como la disponibilidad de decenas de miles de clones han permitido el desarrollo de técnicas de análisis molecular masivo, basadas en la identificación de mutaciones o cambios en la expresión de los genes. Los primeros análisis sobre neoplasias humanas efectuados con biochips han demostrado que cada tumor tiene una huella genética (perfil de expresión) propia, y que estos perfiles se pueden agrupar mediantes técnicas bioinformáticas permitiendo una correlación precisa con las características del tumor, pronóstico, respuesta al tratamiento,....

    En concreto, el oncochip del CNIO permite analizar 6.514 genes, de los que 2.403 han sido escogidos según su función directamente relacionada con procesos tumorales y 4.111 han sido seleccionados por su expresión anómala en tejidos tumorales o por su localización en regiones cromosómicas donde se detectan frecuentes alteraciones

    Todos los genes impresos en el ONCOCHIP han sido escogidos específicamente como potencialmente relevantes, y los primeros análisis confirman que es una técnica esencial para el análisis molecular del cáncer y su posterior diagnóstico y tratamiento.

    - Cómo funciona el oncochip:

    Para llevar a cabo un experimento con el oncochip se seleccionan dos muestras que puedan compararse, como por ejemplo una muestra de tejido tumoral y otra de tejido sano, o bien un tejido invasivo (metastásico) y otro no invasivo, o uno tratado farmacológicamente y otro no.

    El "oncochip", como cualquier otro biochip, es físicamente una base de cristal u otro material sobre la cual se colocan genes seleccionados conocidos, dispuestos en filas y columnas perfectamente identificadas. Se trata de una matriz con una celda identificada por su número de fila y de columna.
    En el caso del "oncochip" del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), cada celda de la matriz mide 4 cm2. y en ella se colocan, en total, 6.514 genes humanos.

    Estos genes fueron seleccionados porque se consideraban interesantes para la caracterización molecular de los tumores, 2.403 genes están relacionados directamente con el cáncer y otros 4.111 se activan o inactivan en los tumores de forma secundaria. Estos 4.111 restantes están seleccionados por su expresión anómala en tejidos cancerígenos o por su localización en regiones cromosómicas donde se detectan alteraciones frecuentes

    Para identificar "oncogenes", es decir, los genes que desempeñan un papel en el desarrollo de un cáncer con el "oncochip" se extrae todo el ARN del tumor a analizar. Seguidamente, se marca este ARN tumoral con un compuesto fluorescente y se marca con distintos colores o fluorocromos, en general rojo y verde. El ARN total marcado se añade a continuación sobre el biochip.
    Una vez incorporados, los genes activos en el tumor reaccionan con los genes situados en el biochip y aparece un punto brillante, fluorescente, en el lugar del biochip en el que reaccionan. Los genes inactivos del tumor por otra parte, no reaccionan y no dan lugar por tanto a fluorescencia.

    Esta interacción se produce sólo si la cadena de ARN extraída del tumor es la complementaria de alguna de las cadenas de ARN que contiene el "oncohip": si coinciden, el producto fluorescente añadido al ARN tumoral, brilla.

    El gen del tumor queda entonces identificado porque coincide (tiene exactamente la cadena complementaria) con uno de los genes ya conocidos que contiene el "oncochip". Su nivel de actividad por otro lado vendrá dado por el hecho de que si es mucho el ARN de ese gen que se hallaba presente en el tejido tumoral, habrá más ARN coincidente, más concentración por tanto de material fluorescente indicándose así la mayor actividad del gen en cuestión.

    Traducido a colores, se observa una fluorescencia roja, verde o amarilla: si es roja, los genes seleccionados del oncochip están más expresados en la muestra que se pretende analizar. Si aparece el verde, se encuentran en una concentración más baja. Finalmente, el color amarillo identifica los genes que tienen niveles de expresión similares.

    Una vez obtenida la fluorescencia en el "oncochip", entra en juego la bioinformática. Sin la ayuda de unos programas informáticos específicos, sería imposible analizar los miles de puntos de colores que resultan sobre el oncochip. Con este panel de luces y sombras en la matriz de 6514 puntos queda confeccionada la ficha genética del tumor.

    - Utilidad del oncochip:

    Los oncochips no sirven para predecir el riesgo innato que tiene cada persona de desarrollar un cáncer. Para lo que sí van a servir es para determinar la ficha genética exacta de un tumor ya desarrollado y establecer con ello su agresividad, si va a producir o no metástasis y el tratamiento adecuado. A partir del 2004, esas fichas serán la principal guía de los oncólogos a la hora de predecir el comportamiento de un tumor y decidir su tratamiento óptimo.

    En cualquier tejido celular se pueden encontrar expresados (esto es, activos) entre 500 a 15.000 genes distintos. En el caso del cáncer, el nivel de expresión de ciertos genes en las células, es decir, su mayor o menor actividad, determina el comportamiento que va a tener el tumor, su agresividad (si va a ser más o menos dañino) así como la respuesta que podrá tener el tumor a distintos tipos de tratamiento.

    El "oncochip" en cuestión desarrollado por el CNIO identifica las mutaciones que se pueden producir en 6.514 genes cuya actividad se ha relacionado con distintos tipos de cáncer. El estudio se llevará a cabo a partir de tejidos de pacientes previamente seleccionados, igual que si se tratase de un ensayo clínico de un medicamento.

    En las últimas dos décadas se han descubierto más de 50 oncogenes y genes supresores de tumores implicados en tumores humanos. Estos hallazgos, se verán cuantitativamente incrementados con los datos derivados del proyecto Genoma, y propiciarán el diseño de "oncochips" específicos para cada oncogen y sus respectivas mutaciones.

  • PÁGINAS DE INTERNET

    • www.geocities.com/researchtriangle/lab/2513

    • seg.umh.es/-3k

    • www.cni.es

    • www.lector.net/versep98/inge.htm

    • www.healthing.com/genetica/genetica.htm

    • escuela.med.pub.cl/paginas/publicaciones/ManualPed/genetica.htm

    • seg.umh.es/libros_dominio_publico.htm

    • Http://members.tripod.com.mx/gflores/enfermedadesgeneticas.htm

    • Http:/members.tripod.com/geneticahumana/libros/page172.htm

    • www.terra.es/ciencia/artículo/html/cie5490.html

    • www.ondasalud.com

    • www.cienciasalud.com

    • www.cis.es/mostrar/area2/iibl/biomed/htm

    • www.free-news.org/html

  • LIBROS:

    • Ciencias de la naturaleza y la salud: Biología;2ºBachillerato Everest

  • REVISTAS:

  • - Ciencia

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