Genes que oponen resistencia al SIDA (Síndrome De Inmunodeficiencia Adquirida)

Enfermedades infecciosas. VIH (Virus De La Inmunodeficiencia Humana). Sistema Inmunológico. Invasión celular. Contagio

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EL SIDA

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Estado final de la infección crónica producida por el retrovirus VIH (virus de la inmunodeficiencia humana. El SIDA es una enfermedad que anula la capacidad del sistema inmunológico para defender al organismo de múltiples microorganismos, produciéndose graves infecciones. Se caracteriza por astenia y pérdida de peso importantes, y con frecuencia por complicaciones neurológicas debidas a la lesión de las células cerebrales. También una elevada incidencia de ciertos cánceres, especialmente el sarcoma de Kaposi; uno de sus primeros síntomas consiste en la aparición de lesiones violáceas en la piel. Otros tumores frecuentes son los linfomas de células B.

El SIDA se transmite por la sangre, por contacto homo o heterosexual, a través de la placenta desde la madre infectada al feto y posiblemente a través de la leche de la madre infectada. Las transfusiones sanguíneas fueron una vía de transmisión importante antes de que se desarrollara una prueba fiable para la detección del virus en sangre. Uno de los mecanismos principales de transmisión y difusión de la enfermedad es el uso por drogadictos de agujas contaminadas con sangre infectada. La simple convivencia (sin relaciones sexuales y sin compartir objetos personales como maquinillas de afeitar o cepillos de dientes) y la donación de sangre, no son factores de riesgo para la infección. En los países occidentales, el mayor número de casos se ha producido por transmisión homosexual, a diferencia de lo que sucede en España, donde el mayor número de casos se debe a la transmisión heterosexual. El virus VIH permanece silente durante un tiempo variable en el interior de las células T infectadas, y puede tardar hasta diez años en iniciarse la enfermedad.

Hasta el momento se han aislado varias cepas del virus VIH, el cual está experimentando continuamente mutaciones genéticas. Estas mutaciones producen cambios continuos en la envuelta externa del virus, aquella contra la cual el sistema inmune humano puede desarrollar anticuerpos. Las mutaciones continuas dificultan la elaboración de una vacuna protectora frente a todas las cepas del virus. No obstante, en muy poco tiempo se ha obtenido un enorme progreso en el conocimiento de la estructura molecular del virus, sus modos de transmisión y sus mecanismos patogénicos.

Se están llevando a cabo muchas investigaciones para descubrir tratamientos eficaces tanto para los enfermos como para aquellas personas infectadas que aún no han desarrollado la enfermedad. El AZT (azidotimidina o zidovudina), desarrollado en 1986-1987, ha sido el primer fármaco capaz de controlar parcialmente la replicación del virus y los síntomas de la enfermedad. No obstante, las estadísticas clínicas indican que por el momento ningún individuo con SIDA sobrevive a largo plazo.

El SIDA ha planteado muchos dilemas legales y éticos: como ejemplo se puede mencionar el análisis de anticuerpos en todos los ciudadanos o en poblaciones particulares (por ejemplo, en los suscriptores de seguros de vida), la discriminación en la vivienda, el trabajo o los tratamientos médicos, y la confidencialidad en el manejo de datos clínicos, o la notificación a las parejas sexuales.

El primer caso de SIDA fue descrito en Nueva York en 1979, pero el origen viral de la enfermedad no se estableció hasta 1983-1984 por Luc Montagnier en el Instituto Pasteur de París. Muy poco después se dispuso de una prueba para la detección de anticuerpos VIH en el suero de las personas infectadas, lo cual permitió investigar los mecanismos de transmisión del virus, su origen y sus mecanismos patogénicos. Algunos virus parecidos al VIH producen infecciones en determinados monos africanos; este hecho, y la alta incidencia de infección en algunas poblaciones centroafricanas, ha sugerido la discutible opinión de que el virus se originó en ese continente. En 1990 la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que a finales de 1989 se habían descrito en todo el mundo un total de 203.599 casos de SIDA, y se estimaba la cifra actual en aproximadamente un millón de personas que padecían o habían padecido la enfermedad. Las más recientes estimaciones de la OMS elevan el número de seres humanos infectados por el VIH a 8-10 millones de adultos y 1 millón de niños. España es el país europeo con mayor incidencia de la enfermedad, y ocupa el segundo lugar (después de EEUU) en número de casos en el mundo occidental.

Según un informe del programa conjunto de las Naciones Unidas sobre VIH/SIDA (UNAIDS), presentado el 1 de diciembre de 1996 (Día Mundial del SIDA), cerca de 3,1 millones de personas se infectaron con el virus del SIDA en 1996; esto equivale a 8.500 casos nuevos diarios, de los cuales 7.500 son adultos y 1.000, niños. Además, el informe anuncia que hasta esa fecha, 22,6 millones de personas tenían SIDA o estaban infectados por el VIH, y un total de 1,5 millones de personas murieron en este año. Desde que apareció la enfermedad en la década de los años setenta hasta 1996, según estimaciones basadas en informes mundiales, 29,4 millones personas se han infectado con el VIH, 8,4 millones han desarrollado la enfermedad y 6,4 millones de personas han perecido por su causa.

En diciembre de 1996 el 62% de los casos de VIH/SIDA corresponde a la zona del África subsahariana. Según datos de la ONU, las cifras de infectados por el VIH en mujeres de Uganda y en hombres de Tailandia han disminuido. El 23% de las infecciones por el VIH y el SIDA del mundo se concentran en el sureste y sur asiático. En India están aumentando los índices de infección por SIDA, al igual que ocurre en Vietnam, Myanmar y Malaysia. La UNAIDS advirtió que la enfermedad puede propagarse también por Europa central y del Este, donde la transmisión entre usuarios de drogas por vía intravenosa ha aumentado más de un 50% en menos de once meses.

Virus que produce el SIDA

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), miembro de la familia de virus conocida como Retroviridae (retrovirus), clasificado en la subfamilia de los Lentivirinae (lentivirus). Estos virus comparten algunas propiedades comunes: periodo de incubación prolongado antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad, infección de las células de la sangre y del sistema nervioso y supresión del sistema inmunitario. La característica única que distingue a los retrovirus y permite su clasificación es la necesidad de transformar su información genética, que está en forma de ARN, en ADN (proceso de transcripción inversa) mediante una enzima que poseen, conocida como transcriptasa inversa. La infección humana por el virus VIH produce una compleja enfermedad denominada síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que puede tardar en desarrollarse más de diez años. El descubrimiento de la relación entre el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y la infección por VIH se atribuye al grupo dirigido por Luc Montagnier del instituto Pasteur de París, en 1983. Otros investigadores estuvieron implicados en el descubrimiento, como el equipo de Robert Gallo, del National Cancer Institute, o el equipo de Jay Levy de la UC de San Francisco.

La cubierta externa del VIH es un envoltorio de lípidos que proceden de la membrana celular. Sobresalen de esta cubierta las glicoproteínas transmembrana virales gp41 y las glicoproteínas de cubierta gp120, que permiten la unión del VIH a las células diana. En el interior de la cubierta, la proteína del núcleo viral p17 constituye la matriz del virión, y la proteína del core p24 forma un nucleoide interno de forma cilíndrica. Este nucleoide tiene en su interior dos hebras del genoma viral ARN (el material genético del virus VIH), y la enzima transcriptasa inversa.

El VIH infecta a las células que tengan en su superficie la molécula CD4 (una proteína que pertenece a algunas células del sistema inmunológico y que el VIH utiliza como receptor). La gp120 viral reconoce y se une específicamente al CD4, y de este modo el virus se une a la membrana celular. Tras esta unión, el nucleoide viral se introduce en la célula y, mediante el proceso de transcripción inversa, el ARN viral se transforma en ADN de doble hebra. Este ADN viral es transportado al núcleo de la célula, donde se inserta o se integra al ADN de los cromosomas de la célula. Cuando se producen los estímulos necesarios, se desencadena el proceso de formación de nuevos viriones. El ADN viral integrado en los cromosomas de la célula huésped se sirve de los mecanismos de replicación de ésta para su transcripción a ARN mensajero (mARN) y a nuevas hebras de ARN genómico viral. Se produce entonces la traducción del mARN viral a proteínas virales, y el ensamblaje de viriones nuevos dentro de la célula. Las partículas de VIH así creadas se liberan de la célula tomando en su salida parte de la membrana de la célula para utilizarla como cubierta. La replicación del VIH puede producir la muerte de los linfocitos T CD4 (uno de los distintos tipos de glóbulos blancos). La destrucción de los linfocitos T CD4 paraliza el sistema inmunológico, y este es el mecanismo por el que la infección por VIH produce SIDA.

'Genes que oponen resistencia al {SIDA}'

Virus del SIDA

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y ataca a los linfocitos T-4 que forman parte fundamental del sistema inmunológico del hombre. Como consecuencia disminuye la capacidad de respuesta del organismo para hacer frente a infecciones oportunistas originadas por virus, bacterias, protozoos, hongos y otro tipo de infecciones. La causa más frecuente de muerte entre enfermos del SIDA es la neumonía por Pneumocystis carinii, aunque también es elevada la incidencia de ciertos tipos de cáncer como los linfomas de células B y el sarcoma de Kaposi. También son características las complicaciones neurológicas, la pérdida de peso y el deterioro físico del paciente. El VIH se puede transmitir por vía sexual, a través del contacto con sangre, tejidos o agujas contaminadas y de la madre al niño durante el embarazo o lactancia. Tras la infección, los síntomas del SIDA pueden tardar incluso más de 10 años en manifestarse.

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Ciclo vital del VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana se enlaza con la proteína CD4 de la superficie de los linfocitos T y a continuación la envuelta vírica se funde con la membrana plasmática. Esta fusión libera en la célula el nucleoide del virus, y la enzima transcriptasa inversa transforma el ARN vírico en ADN de doble cadena. Este ADN vírico penetra en el núcleo celular y se integra en el ADN celular. Los mecanismos celulares normales transcriben el ADN integrado en nuevas moléculas de ARN vírico y ARN mensajero vírico, que a su vez dirige la síntesis de nuevas proteínas víricas. Éstas y el ARN vírico se organizan en un nuevo nucleoide vírico que abandona el linfocito T, del que toma un fragmento de membrana para utilizarlo como envuelta.

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Linfocito T infectado por VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH infecta los linfocitos T CD4, un tipo de células blancas de la sangre, debilitando el sistema inmunológico, lo que hace que el individuo afectado sea susceptible de padecer infecciones mortales. El virus accede a los linfocitos T atacando las proteínas CD4 de la superficie externa de la membrana celular.

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Estructura del VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) está formado por un nucleoide envuelto en una matriz proteica que a su vez está encerrada por una envuelta lipídica. El nucleoide contiene el material genético del virus y la enzima transcriptasa inversa, necesaria para la replicación vírica. Las glicoproteínas transmembrana gp 41 y de la envuelta gp 120, enlazadas con la envuelta vírica, permiten al VIH acoplarse y fundirse con la célula diana.

Porcentaje de infección por VIH en función del modo de transmisión.

ÁREA GEOGRÁFICA

HETERO-
SEXUAL

HOMO-
SEXUAL

SANGRE

DROGAS IV

OTROS/
DESCONOCIDOS

Norteamérica

10

56

2

27

5

Europa occidental

14

47

2

33

4

Europa oriental

10

80

2

5

3

Suroeste del Mediterráneo

20

35

18

22

5

América Latina

24

54

6

11

5

Caribe

75

10

5

9

1

África subsahariana

93

<1

4

<1

1

Noreste de Asia

50

20

10

20

0

Sureste de Asia

70

8

6

14

2

Oceanía

6

87

2

3

2

Este fragmento explica la existencia de genes de resistencia al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el cual es causante del sida. Estos hallazgos abren una esperanza en los esfuerzos y la lucha contra esta enfermedad.

Fragmento de Genes que oponen resistencia al sida.

A todos nos son familiares los terribles efectos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se transmite por contacto sanguíneo. Aunque puede pasar inadvertido durante mucho tiempo, lo normal es que al cabo de 10 o 15 años haya destruido células esenciales del sistema inmunitario y produzca el sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). La pérdida de inmunidad franquea el camino a la proliferación de microorganismos que, de no ocurrir tal percance, estarían a buen recaudo y facilita el desarrollo de ciertos tumores. Sólo en Estados Unidos, el sida ha matado a más de 350.000 personas y se ha convertido en la causa principal de muerte entre los 24 y 44 años. Hay en ese país otras 750.000 que son portadoras y en todo el mundo puede haber unos 30 millones de afectados.

En los últimos años, se han desarrollado fármacos que ayudan a prolongar la vida de los pacientes. Las combinaciones sutiles de tales medicamentos provocan una disminución de los niveles víricos en el cuerpo y restablecen la función inmunitaria. Esos logros son ya de dominio público, pero hay otros descubrimientos, menos conocidos, que han causado también una indudable conmoción en la comunidad de investigadores del sida.

Desde hace tiempo la ciencia se viene preguntando por qué algunos sujetos se escapan de la acción del VIH, pese a pertenecer a grupos de alto riesgo, y por qué en otros infectados el sida avanza a un paso lentísimo. Entre 1978 y 1984, antes de que fuera obligatorio el análisis rutinario de la sangre procedente de donaciones, se infectaron casi 12.000 hemofílicos que recibieron transfusión sanguínea; sin embargo, entre el 10 y el 25 por ciento de esas personas se libraron del virus. Y aproximadamente el 1 por ciento de los portadores del VIH permanecieron bastante sanos durante períodos de tiempo insólitamente largos, de 15 años o más, sin síntomas apenas y con un sistema inmunitario que funcionaba de forma adecuada.

A tenor de ciertos descubrimientos recientes, hay personas que son parcial o totalmente resistentes a las infecciones del VIH gracias a sus genes; para ser más exactos, deben esa buena estrella a cierta variante de un gen implicado en la función inmunitaria, de la que son portadoras. Este hallazgo ha desencadenado un alud de esfuerzos para traducir los nuevos conocimientos genéticos en estrategias innovadoras encaminadas a prevenir y controlar las infecciones del VIH. (Utilizamos el término "VIH" para referirnos al VIH-1, el virus responsable de la mayoría de los casos de sida en todo el mundo. Otra forma del virus, la VIH-2, produce el síndrome con mayor parsimonia y está restringido a determinadas zonas de Africa. No se ha estudiado todavía la resistencia genética al VIH-2.)

La historia del hallazgo del primer gen de resistencia al VIH es el relato de un período de desesperante lentitud en las investigaciones, en el que de pronto empiezan a producirse descubrimientos extraordinarios. Junto con nuestros colegas del Instituto Nacional del Cáncer (INC), iniciamos la búsqueda de tales genes en 1984, un año después de que se confirmase que el VIH era el agente causal del sida y tres desde que se identificara la enfermedad.

En aquel entonces nuestro proyecto parecía una empresa revolucionaria. En los años ochenta, para explicar el fenómeno de la distinta respuesta al VIH mostrada por los componentes de un mismo grupo, la mayoría de los investigadores aducía razones del tenor siguiente: características genéticas del virus (estirpes diferentes tendrían virulencia distinta) o "cofactores" no genéticos que pudiesen influir en su virulencia (infección concomitante del paciente por otro microorganismo). Carecíamos, además, de pruebas convincentes de la existencia de una protección genética contra el sida en humanos. De hecho, había compañeros nuestros que llegaron a mirar con escepticismo la posibilidad de hallar algo vinculado con causas genéticas, tras invertir tantos recursos y tanto tiempo.

Pese a todo, no nos lanzamos a ciegas en esa aventura. Las investigaciones con animales habían establecido sin ambages que, a menudo, los genes influyen en la producción y desarrollo de infecciones, sobre todo en las causadas por retrovirus, familia a la que pertenece el VIH. La mayoría de los genes cifran información para sintetizar proteínas, que son las moléculas que acometen la mayoría de las funciones celulares. Cuando se activa un gen de una proteína, su secuencia de nucleótidos de ADN sirve de guía para ensamblar la secuencia de aminoácidos que define dicha proteína. Si el gen es polimórfico —es decir, si está presente en más de una forma en la población— sus variantes, o alelos, pueden determinar proteínas que operen de manera distinta. En ratones, se conocen alelos específicos de más de 30 genes que confieren resistencia a retrovirus.

Otras investigaciones con animales habían demostrado también la presencia de un componente genético en las enfermedades infecciosas. Los ratones, ratas y ganado con alto grado de consanguinidad (endogamia) se muestran especialmente proclives a las enfermedades contagiosas. El motivo principal reside en la consanguinidad, que limita bastante el repertorio de alelos de resistencia a enfermedades. En los grupos donde no se da consanguinidad (exogamia) una parte de la población podría portar algún alelo que protegiera contra un determinado patógeno. Ese alelo permitiría a sus portadores sobrevivir ante una eventual epidemia y aseguraría la pervivencia del grupo. Considerada la diversidad genética de las poblaciones humanas, sospechábamos que, lo mismo que ocurre con otras especies exógamas, tendrían alelos capaces de conferir resistencia a enfermedades y, quizás, al virus VIH. Simplemente, había que descubrirlos.