Fármacos

Antiagregantes. Anigibrinolíticos. Diuréticos. Fibrinolíticos. Renina. Angiotensina. Hematopoeticos

  • Enviado por: Monikaka
  • Idioma: castellano
  • País: España España
  • 30 páginas
publicidad
publicidad

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

El proceso de agregación plaquetaria es una parte vital del complejo fenómeno de la coagulación. El proceso comienza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por la lesión vascular, y la posterior activación plaquetaria. La activación tiene como resultado final la formación de un entramado de plaquetas unidas entre sí por cadenas de fibrinógeno, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o del trombo.

La activación de las plaquetas comprende dos procesos principales:

  • La formación y liberación de sustancias vasoactivas y participantes en el proceso de coagulación. Entre ellas destacaremos las que van a amplificar el proceso de agregación induciendo la activación de otras plaquetas: prostanoides (tromboxano A2), adenosina difosfato (ADP) y trombina.

  • La aparición y activación de receptores de proteínas en la membrana plaquetaria. Los receptores son integrinas, una familia de moléculas que intervienen muy frecuentemente en interacciones célula-proteína. Entre los receptores plaquetarios se encuentra el responsable de la fijación de la plaqueta a la zona lesionada al reconocer y unirse a cadenas proteínicas del subendotelio (notablemente el colágeno y el factor de von Willebrand), pero a nuestros efectos nos interesa más el complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa, que reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, formando la trama plaqueta-fibrinógeno-plaqueta del tapón hemostático. Al activarse la plaqueta aparecen en su superficie unos 50.000 receptores IIb/IIIa. Este receptor está estrechamente relacionado con el de ADP, de tal manera que el bloqueo del receptor de ADP impide la activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa.

  • El proceso de agregación es inhibido por varias sustancias naturales (generalmente prostaglandinas) que se producen en el endotelio y cuyo propósito es precisamente evitar que ocurra coagulación intravascular sin previa lesión.

    Puede influirse de muy diversas formas sobre este complejo mecanismo. De hecho el grupo está constituido por medicamentos usados inicialmente para otras indicaciones y que han sobrevivido como antiagregantes por haber demostrado utilidad clínica, y por una serie de fármacos nuevos que se han concebido haciendo uso de los modernos conocimientos sobre el mecanismo de la agregación plaquetaria. Muchos de los mecanismos de acción de la clasificación siguiente se han descubierto con posterioridad al uso terapéutico.

    • Actúan sobre los mediadores de la activación plaquetaria

    • Inhiben la producción de tromboxanos: Ácido acetilsalicílico, triflusal

    • Bloquean la acción de ADP: Dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina.

    • Bloqueantes del receptor GP IIb/IIIa:

    • Anticuerpos monoclonales: Abciximab.

    • Péptidos sintéticos: Eptifibátida..

    • Estructuras no peptídicas: Tirofibán.

    • Análogos de inhibidores naturales de la agregación: Epoprostenol (prostaciclina), iloprost.

    Esta clasificación farmacológica no tiene gran utilidad para la selección de antiagregantes. La experiencia clínica es más importante. Los bloqueantes del receptor IIb/IIIa y los análogos de los antiagregantes naturales son mucho más potentes que los antiagregantes tradicionales, pero son productos inyectables cuya utilidad terapéutica está limitada por la vía de administración y por su propia potencia farmacológica. A medida que se profundiza en el mecanismo de la agregación plaquetaria, tanto más se borra la distinción tradicional (y un poco artificial) entre medicamentos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios.

    Los antiagregantes se usan como preventivos de la formación de trombos en tres situaciones:

    • Riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales.

    • Cirugía vascular y diálisis

    • Prevención de trombosis venosas profundas.

    TABLA I. PRINCIPALES ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

    MEDICAMENTO

    MECANISMO DE ACCIÓN

    COMENTARIO

    Ácido acetilsalicílico, Triflusal.

    Inhibición irreversible (acetilación) del enzima ciclooxigenasa, que interviene en la síntesis de precursores comunes de tromboxanos (proagregantes) y prostaciclina, PGI2 (antiagregante). El predominio de la acción antiagregante se debe a que la prostaciclina es sintetizada por células endoletiales vasculares, capaces de producir nuevas moléculas de ciclooxigenasa tras la inactivación inicial por el ácido acetilsalicílico. Por el contrario, las plaquetas (que son fracciones celulares y, que por tanto, carecen de núcleo), son incapaces de producir nuevas moléculas de ciclooxigenasa, con lo que no se sintetizan precursores de los tromboxanos.

    El ácido acetilsalicílico (AAS) es el medicamento más experimentado. Se ha convertido en el antiagregante de elección y es el patrón de comparación del grupo. Las dosis como antiagregante están entre 75 y 325 mg/día. Dosis mayores no aumentan la eficacia pero sí los efectos adversos. Por su parte, el triflusal es un derivado trifluorado del AAS, con el mismo mecanismo de acción. Medicamento de investigación española. La documentación clínica es más limitada que con los anteriores, pero comienza a ser significativa

    Dipiridamol (Ver grupo C01D1A)

    Eleva de niveles intraplaquetarios de AMP cíclico, impidiendo la acción de los mediadores de la activación plaquetaria.

    No se emplea como monoterapia porque el efecto antiagregante se obtiene a dosis que originan efectos secundarios frecuentes por la acción vasodilatadora. Se suele usar asociado al AAS o anticoagulantes en prevención de tromboembolismo en casos de contacto de la sangre con superficies distintas del endotelio vascular: prótesis vascular, "bypass" coronario o femoral-popliteal, prevención de trombosis venosas, etc.

    En la mayoría de las aplicaciones la asociación AAS+dipiridamol no ha mostrado ser más efectiva que el AAS solo.

    Ticlopidina, Clopidogrel

    Bloquean la activación plaquetaria inducida por ADP, inhibiendo de forma selectiva la unión de éste a sus correspondientes receptores de la superficie plaquetaria.

    Son antiagregantes de eficacia similar o marginalmente superior al AAS pero con incidencia de efectos secundarios bastante mayor. Ticlopidina parece producir neutropenia como efecto secundario, con incidencia muy baja y usualmente en los primeros tres meses del tratamiento. Este riesgo parece ser algo menor con clopidogrel. Ambos pueden ser una alternativa interesante en pacientes que no toleren el AAS. Dosis de 75 mg/24 h de clopidogrel producen un efecto antiagregante plaquetario equivalente a 250 mg/12 h de ticlopidina. La primera parece tener un menor riesgo de inducir casos graves de neutropenia

    Se ha autorizado el uso de ticlopidina en prevención de oclusiones tras procedimientos coronarios quirúrgicos. Hay datos positivos sobre la eficacia de ésta en el manteniento a largo plazo de la funcionalidad de los injertos de vena safena en cirugía de derivación (bypass) de miembros inferiores, además de reducir la incidencia de episodios isquémicos no relacionados con el injerto. Esto resulta de especial interés dado que sin terapia coadyuvante, la tasa de funcionalidad llega a bajar a un 50% a los dos años para injertos femoropoplíteos o femorotibiales.

    Abciximab, Tirofibán, Eptifibátida

    Antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa.

    Abciximab es un anticuerpo monoclonal que se acopla a los receptores GP IIb/IIIa bloqueándolos. Es un antiagregante muy potente que sólo puede administrarse por infusión IV. La incidencia de episodios hemorrágicos es alta. La indicación autorizada es la prevención de la obstrucción vascular tras angioplastia, en tratamiento aditivo al AAS y heparina. Tirofibán y eptafibátida también son administrados por vía IV y han sido autorizados para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor torácico se haya producido en las últimas 12 horas y que presenten cambios en el ECG y/o un aumento de los enzimas cardíacos. Se utilizan en combinación con heparina y ácido acetilsalicílico.

    Iloprost

    Se trata de un análogo químicamente estable del epoprostenol (prostaciclina).

    Autorizada en España en la tromboangeítis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con isquemia grave de las extremidades, en los casos en que no esté indicada la revascularización. También ha demostrado eficacia en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por heparina, incluso en casos refractarios al ácido acetilsalicílico.

    Asimismo, la administración IV de iloprost es eficaz en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia, produciendo una reducción de la frecuencia y severidad de los ataques. Además, previene e incluso llega a curar las úlceras digitales.

    Prevención de trombosis coronaria y cerebral

    El concepto cubre las situaciones siguientes:

    Alto riesgo.

    • Infarto agudo de miocardio

    • Posinfarto de miocardio

    • Antecedentes de trombosis cerebral o ataques isquémicos transitorios (TC/AIT)

    • Prevención en otros pacientes de alto riesgo (angina estable e inestable, diabetes, fibrilación auricular, claudicación intermitente, etc.).

    Bajo riesgo.

    • Prevención primaria en sujetos sin factores especiales de riesgo.

    El ácido acetilsalicílico sigue siendo el agente más coste-efectivo para la prevención secundaria de la enfermedad isquémica cardíaca. Administrado en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, este fármaco reduce los índices de mortalidad y de infarto recurrente en un 20%. En pacientes con angina inestable, el ácido acetilsalicílico puede prevenir un 30% de los casos de infarto de miocardio. También los pacientes con injertos coronarios o sometidos a angioplastia, así como aquellos con angina estable, pueden beneficiarse de los efectos preventivos del ácido acetilsalicílico.

    El uso de este medicamento para la prevención primaria de la enfermedad isquémica cardíaca ha sido sometido a debate durante mucho tiempo. Actualmente hay datos que demuestran que el ácido acetilsalicílico puede prevenir el infarto de miocardio en hombres.

    En este sentido, se ha comprobado una reducción del 32% del riesgo de infarto de miocardio no mortal por año en sujetos de alto riesgo con ácido acetilsalicílico, frente a un 31% con hipolipemiantes de tipo estatina. Los correspondientes valores para pacientes de bajo riesgo son del 41% (ácido acetilsalicílico) y 37% (estatinas), todo ello en relación al placebo. Tras los correspondientes ajustes estadísticos, estos datos indican que el tratamiento puede prevenir un infarto de miocardio no mortal anual por cada:

    Fármaco

    Pacientes de bajo riesgo

    Pacientes de alto riesgo

    Acido acetilsalicílico

    643

    347

    Estatinas

    311

    263

    Como se parecia en la tabla anterior, en hombres sanos, el grado de protección que el ácido acetilsalicílico confiere frente a los infartos de miocardio no mortales es similar al de las estatinas. ¿Significa esto que debería prescribirse ácido acetilsalicílico a todo el mundo para prevenir el infarto de miocardio?

    La pregunta debe ser contestada en negativo, ya que, para empezar los datos clínicos disponibles sólo se refieren a hombres (no a mujeres). Por otro lado, en las personas de bajo riesgo, el riesgo absoluto de infarto de miocardio es inferior a un 0,5% anual, por lo que cualquier medida preventiva (incluyendo la administración profiláctica de ácido acetilsalicílico) tendría un efecto muy marginal. Además, aunque este fármaco es muy bien tolerado en general, es capaz de producir, incluso con dosis pequeñas, molestias gástricas que, en casos raros, pueden convertirse en hemorragias digestivas o cerebrales. Aunque el riesgo de accidente cerebrovascular es muy bajo en términos absolutos, existe un exceso de riesgo de un caso por cada tres infartos de miocardio prevenidos, algo que no ocurre ciertamente con las estatinas.

    Por todos estos motivos, sólo los hombres con alto riesgo de infarto de miocardio (fumadores, hipertensos, obesos, hipercolesterolémicos, etc) son candidatos a la prevención primaria con ácido acetilsalicílico, aunque sólo como una más de las medidas preventivas que es preciso adoptar en este tipo de personas (dieta, tabaquismo, actividad física, hipertensión, etc).

    La administración de ácido acetilsalicílico (160-300 mg/día), iniciada dentro de las 48 horas del comienzo de los síntomas de accidente isquémico cerebral, ha demostrado reducir el riesgo de recurrencia de este tipo de accidentes cerebrovasculares y mejorar el pronóstico de este tipo de pacientes.

    La utilización de anticoagulantes orales en la prevención primaria del infarto también ha sido objeto de controversia. Teóricamente, la inhibición de la cascada de coagulación y, por consiguiente, de la deposición de fibrina, puede proteger de un infarto de miocardio a los pacientes de alto riesgo. Sin embargo, los efectos adversos de los anticoagulantes orales son más importantes que los del ácido acetilsalicílico y la monitorización del tratamiento es bastante más compleja. Estos son motivos suficientes como para desaconsejar el uso de anticoagulantes orales en la prevención del infarto de miocardio. No obstante, en pacientes que no toleren o en los que esté contraindicado el ácido acetilsalicílico, puede ser una alternativa interesante.

    Cirugía vascular y diálisis

    En la prevención de oclusión tras cirugía vascular, el beneficio es del orden de 90 casos evitados por cada 1000 tratamientos (de siete meses en intervenciones coronarias y 19 meses en las periféricas). En pacientes bajo hemodiálisis pueden evitarse 220 oclusiones del acceso por 1000 tratamientos de dos meses.

    Los riesgos son de un aumento de 13/1000 tratamientos de los episodios hemorrágicos importantes y de un posible aumento (no significativo estadísticamente) de 1 caso de hemorragia fatal por 1000 tratamientos. No hay diferencia significativa de eficacia si se comienza el tratamiento antes de la operación o inmediatamente después. Puede ser prudente comenzar la terapia antiagregante después de la intervención para minimizar el riesgo de hemorragia.

    No hay diferencia de resultados entre los antiagregantes, aunque (dado el número de pacientes en los ensayos) es posible que haya pequeñas diferencias de eficacia no detectadas. En cualquier caso no hay criterios de eficacia para preferir un tratamiento sobre otro.

    Sin embargo, estos datos son anteriores a la introducción de los bloqueantes de los receptores GP IIb/IIIa. Estos fármacos son aditivos al tratamiento antiagregante oral en angioplastia coronaria y mejoran los resultados en la prevención de episodios cardiovasculares.

    Prevención de trombosis venosas profundas

    El tratamiento antiplaquetario resulta en la disminución de unos 90 casos de trombosis y 17 casos de embolia pulmonar por 1000 tratamientos. Los resultados son parecidos para cirugía general y ortopédica y para pacientes no quirúrgicos de alto riesgo. En el lado negativo hay un aumento de 22/1000 tratamientos en episodios hemorrágicos leves a moderados y de 3/1000 tratamientos en casos que necesitaron transfusión. No parece haber aumento de episodios hemorrágicos mortales. Hay indicios, pero no demostración clara, de que la combinación AAS+dipiridamol es más efectiva que el AAS como preventivo de trombosis, pero la controversia real en estos momentos está en el papel de la prevención de la agregación plaquetaria respecto al tratamiento profiláctico con dosis bajas de heparina, que es procedimiento aceptado de prevención de trombosis venosas profundas. Los antiagregantes son más fáciles de usar, pero existe la impresión de que la acción protectora de la heparina es mayor y la experiencia con ella es más fiable. Hay estudios en marcha para confirmar los resultados y para determinar el posible beneficio adicional de la combinación de heparina y antiagregantes.

    Prevención de la pre-eclampsia

    La pre-eclampsia es asociada con una producción intravascular deficiente de prostaciclina, mientras que hay un aumento de la síntesis de tromboxanos. Esta observación ha conducido a algunos clínicos a sugerir el empleo de fármacos antiagregantes plaquetarios como terapia preventiva de la pree-eclampsia. De hecho, varios ensayos clínicos controlados han encontrado que el ácido acetilsalicílico es capaz de reducir en un 15% el riesgo de pre-eclampsia, con independencia del status de riesgo de la paciente o la edad de gestación. La mortalidad de los niños es reducida en un 14%, pero en cuanto al riesgo de parto prematuro, éste es reducido en apenas un 8% por los antiagregantes plaquetarios.

    ANTIFIBRINOLÍTICOS

    Cuando se produce un episodio hemorrágico como consecuencia de algún problema específico de la hemostasia, el evidente objetivo terapéutico consiste en corregir ese problema (por ejemplo, factor VIII en pacientes hemofílicos). Sin embargo, no siempre es posible un tratamiento específico, debido a que la hemorragia puede ser debida a defectos múltiples o a problemas no identificados. En tales condiciones, se recurre a medicamentos con propiedades antifibrinolíticas:

    • Aminoácidos (ácidos aminocaproico y tranexámico):

    • Aprotinina.

    AMINOÁCIDOS ANTIFIBRINOLÍTICOS

    Actúan uniéndose de forma reversible al plasminógeno, bloqueando la unión de éste a la fibrina, lo que impide su transformación en plasmina (el principal fibrinolítico fisiológico) y la acción de ésta, fragmentando la red de fibrina. En términos clínicos, el fundamento de la eficacia está en la inhibición de la fibrinolisis tisular y la consiguiente estabilización de los coágulos.

    En términos moleculares, el plasminógeno se une a la fibrina a través de una zona de ligazón que contiene un resto de lisina. Tras ello, el plasminógeno se transforma en plasmina, la cual actúa degradando a la fibrina. Los ácidos aminocaproico y tranexámico son análogos de la lisina y actúan bloqueando justamente la zona de ligazón de lisina, en el plasminógeno, que es esencial para la unión a la fibrina. Con ello, se impide la transformación del plasminógeno en plasmina y, consecuentemente, la de fibrina en productos de degradación de la misma.

    El ácido tranexámico es unas diez veces más potente que el ácido aminocaproico y además tiene una semivida de eliminación más larga. Ambos son eficaces como hemostáticos incluso en condiciones donde no existe una excesiva fibrinolisis. Sin embargo, no en todas las posibles indicaciones terapéuticas su eficacia ha sido claramente demostrada. En la tabla 1 se recogen aquellas más contrastadas:

    Tabla 1. Indicaciones mejor contrastadas para los aminoácidos antifibrinolíticos

    Indicaciones

    Efectos clínicos observados

    Tipo de evidencia

    Menorragia primaria

    Reducción del 40-50% de pérdida de sangre.

    Ensayos clínicos controlados.

    Hemorragia digestiva superior

    Reducciones del 20-30% en recurrencia de hemorragias, del 30-40% en necesidad de cirugía y del 40% en mortalidad

    Ensayos clínicos controlados.

    Hemorragia en el tracto urinario

    Reducción del 50% de pérdida de sangre tras prostatectomía. Sin embargo, no afecta a los requerimientos de transfusiones ni a la mortalidad.

    Ensayos clínicos controlados.

    Profilaxis antihemorrágica en extracciones dentales en pacientes con trastornos de la coagulación.

    Reducción de la hemorragia en pacientes hemofílicos y en la cantidad de factor VIII utilizado. Reducción de la hemorragia en pacientes sometidos a terapia anticoagulante crónica.

    Ensayos clínicos controlados.

    Hemorragia en pacientes con trombocitopenia.

    Detención de la hemorragia en mucosas y encías. Sin embargo, no afecta a los requerimientos de transfusiones.

    Estudios no controlados.

    APROTININA

    Se trata de un polipéptido obtenido a partir pulmones bovinos, que actúa inhibiendo diversos tipos de proteasas, entre ellas la kalicreína plasmática, con lo que provoca indirectamente la inhibición de la formación del Factor XII activado. Pero también evita la transformación de prourokinasa en urokinasa (Activador Tisular de Plasminógeno), lo que se previene la transformación de plasminógeno en plasmina y, por consiguiente, la degradación de la fibrina. Además, tiene un efecto inhibidor directo sobre la plasmina.

    En definitiva, aprotinina inhibe tanto la iniciación de la formación del coágulo como la fibrinolisis inducida por contacto con superficies extrañas, pero sin afectar la función plaquetaria. En la tabla 2 se recogen aquellas más contrastadas de aprotinina. En cirugía cardíaca, aprotinina produce buenos resultados cuando es utilizada en forma profiláctica, siendo preerible a los aminoácidos antifibronolíticos, ya qu su eficacia y seguridad han sido más ampliamente evaluadas. Sin embargo, la recomendación general es que se use sólo en aquellos pacientes que puedan requerir previsiblemente la transfusión de sangre donada o cuando rechacen la transfusión por motivos religiosos u otras razones.

    Tabla 2. Indicaciones mejor contrastadas para aprotinina

    Indicaciones

    Efectos clínicos observados

    Tipo de evidencia

    Cirugía cardíaca

    Reducción de hasta un 80% de pérdida de sangre y del 60% en requerimientos de transfusiones.

    Ensayos clínicos controlados.

    Trasplante de hígado

    Reducción de un 35% de pérdida de sangre y del 50% en requerimientos de transfusiones.

    Estudios no controlados.

    DIURÉTICOS

    DIURETICOS DEL ASA o de ALTO TECHO

    Bumetanida, Etozolina, Furosemida, Piretanida, Torasemida

    MECANISMO DE ACCION:

    Se trata de los diuréticos más potentes disponibles actualmente. Provocan la excreción del 20-25% del sodio (Na+) filtrado por los riñones, de ahí que también se les conozca como diuréticos de alto techo. Actúan fundamentalmente sobre la rama ascendente del asa de Henle (nefrona), inhibiendo el transporte de sodio (Na+) y cloruro (Cl-) desde el túbulo renal hacia el tejido intersticial (reabsorción tubular). Esto tiene un efecto adicional, ya que al llegar más electrólitos a la parte distal de la nefrona, también se reduce la reabsorción de agua, como consecuencia del aumento de la presión osmótica de la orina. Los diuréticos del asa inhiben el sistema co-transporte sodio-potasio-cloruro, situado en la membrana luminal de las células del asa gruesa ascendente, esencial para la reabsorción fisiológica de estos electrólitos. Los diuréticos del asa parecen ser responsables del desarrollo de una acción venodilatadora, aunque se ignora si ésta es de tipo directo o indirecto. Se debe a la liberación de algún factor renal (posiblemente, prostaglandinas). El efecto venodilatador podría contribuir significativamente al efecto diurético de estos fármacos.

    PRINCIPALES INDICACIONES.

    Edemas o insuficiencia cardíaca congestiva refractarios (asociar con tiazidas en casos muy resistentes). Insuficiencia renal aguda. Edema pulmonar agudo secundario a insuficiencia ventricular izquierda.

    COMENTARIOS:

    Los diuréticos de alto techo no suelen ser más eficaces como hipotensores que los tiazidas y tienen más problemas de desequilibrio electrolítico. Son muy parecidos entre si. La piretanida se comercializa exclusivamente como antihipertensivo. Es de los pocos diuréticos que no modifican los valores de lípidos sanguíneos.

    TIAZIDAS Y AFINES

    Tiazidas: Altizida, Bendroflumetiazida, Hidroclorotiazida, Mebutizida

    Afines: Clopamida, Clortalidona, Indapamida, Xipamida

    MECANISMO DE ACCION:

    Tienen un efecto diurético más moderado que los del asa. Producen una excreción del 5-10% del sodio filtrado. También, como los diuréticos del asa, actúan sobre el sistema de cotransporte de sodio y cloruro, pero en este caso sobre el situado en las membranas luminales de las células del túbulo contorneado distal (no del asa de Henle), bloqueándolo. Con ello se impide se impide la reabsorción de sodio y cloruro. También hay una pérdida de potasio (K+), que puede ser intensa, probablemente debido a un fenómeno secretor intensificado por el aumento de la concentración de sodio en el filtrado.

    Los diuréticos tiazídicos también tienen efectos vasodilatadores directos, así como una cierta acción hiperglucemiante (como ocurre con otros vasodilatadores, como el diazóxido), amén de otros efectos metabólicos, como hipertrigliceridemiante, hiperuricemiante, hipercalcemiante, etc.

    PRINCIPALES INDICACIONES:

    Edemas. Insuficiencia cardíaca congestiva. Hipertensión. Hipercalciuria idiopática con cálculos recurrentes. Forma nefrógena de diabetes insípida.

    COMENTARIOS

    La acción de casi todos los compuestos del grupo es la misma, diferenciándose principalmente en la duración de acción.

    La clortalidona tiene la semivida más larga, pudiendo darse en días alternos. La indapamida tiene acción hipotensora a dosis que no producen diuresis. Se usa en hipertensión. La xipamida tiene propiedades intermedias entre las tiazidas y los diuréticos de alto techo. Es más potente como hipotensor y diurético que el resto de los medicamentos del grupo. La hipokalemia puede tambien ser mayor.

    DIURETICOS OSMOTICOS

    Manitol, Isosorbida, Glicerina, Urea.

    MECANISMO DE ACCION:

    Aumentan la osmolaridad de la orina. Son diuréticos potentes

    PRINCIPALES INDICACIONES:

    Diuresis forzada en intoxicaciones. Preventivos de insuficiencia renal aguda. Edema cerebral. Glicerina o isosorbida vía oral: reducción de la presión intraocular previa a intervenciones oftalmológicas.

    DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO

    Amilorida, Espironolactona, Triamtereno

    MECANISMO DE ACCION:

    a) Espironolactona: Ejerce un efecto diurético más moderado que el de los otros fármacos del grupo. En este sentido, provoca la excreción de menos del 5% del sodio filtrado, claramente inferior al efecto de las tiazidas y de los diuréticos del asa. Actúa antagonizando a la aldosterona, la principal hormona mineralcorticoide endógena, con la que compite por sus receptores intracelulares, en las células del túbulo distal. Esto provoca una inhibición de la síntesis de los péptidos que gobiernan los procesos de retención de sodio, típicos de la acción aldosterónica, así como los de la secreción de potasio. El resultado es una pérdida moderada de sodio con la orina, reduciendo la de potasio.

    B) Amilorida y triamtereno: Son diuréticos más potentes que la espironolactona, aunque menos que los diuréticos del asa y las tiazidas. Dan lugar a la excreción del 5% de sodio filtrado por los riñones. Actúan sobre el túbulo contorneado distal y los túbulos colectores, inhibiendo la reabsorción de sodio y la excreción de potasio. Parece actuar bloqueando los canales del sodio presentes en la membrana luminal, mediante los cuales la aldosterona ejerce sus efectos antidiuréticos. Asimismo, inhiben el intercambio sodio/potasio en los túbulos proximales.

    PRINCIPALES INDICACIONES:

    Asociados a tiazidas o diuréticos de alto techo para minimizar pérdidas de potasio y potenciar la acción. Los antagonistas de la aldosterona (espironolactona), en hiperaldosteronismo primario (enfermedad de Conn) o en edemas asociados con nivel alto de aldosterona: cirrosis hipática, síndrome nefrótico, ciertos casos refractarios de insuficiencia cardíaca.

    COMENTARIOS

    Triamtereno y amilorida son equivalentes. La espironolactona es algo más potente, pero tarda más en comenzar la acción y a veces produce ginecomastia reversible. Ninguno de ellos se suele utilizar solo.

    INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

    Acetazolamida, Diclofenamida

    MECANISMOS DE ACCIÓN:

    Estos diuréticos incrementan la excreción de bicarbonato, sodio, potasio y agua. Esto conduce una alcalinización de la orina y a una acidosis metabólica moderada (de la que deriva la acción antiepiléptica). A medida que descienden los niveles de bicarbonato en sangre, disminuye el efecto de estos diuréticos, por lo que su acción es autolimitante. La anhidrasa carbónica es un enzima que cataliza la formación de ácido carbónico (CO3H2) a partir de dióxido de carbono o anhídrido carbónico (CO2) y agua. El ácido carbónico se disocia en el interior celular en bicarbonato (CO3H-) e hidrogeniones (H3O+). Los iones bicarbonato son excretados al plasma y los hidrogeniones son secretados a los túbulos renales. En estos, los hidrogeniones se vuelven a combinar con los bicarbonatos filtrados del plasma por el riñón, formando ácido carbónico, que rápidamente se descompone de dióxido de carbono y agua, por acción de la anhidrasa carbónica presente en la superficie celular. El nuevo dióxido de carbono recién formado difunde hacia el interior celular. Por consiguiente, el bloqueo de la anhidrasa carbónica impide la reabsorción de bicarbonato y la excreción de hidrogeniones. De ahí, la acidosis metabólica y la alcalosis urinaria.

    PRINCIPALES INDICACIONES:

    Alcalinización de la orina. En glaucoma, por inhibir la producción de humor acuoso. La acetazolamida para aliviar el “mal de montaña”.

    COMENTARIOS:

    Muy poco usados como diuréticos.

    HIPOPOTASEMIA POR DIURETICOS

    El principal inconveniente de los diuréticos es la depleción electrolítica, especialmente de ión potasio. La necesidad de minimizar el riesgo aconseja elegir un diurético de potencia y dosis proporcionales a la naturaleza del cuadro, en lugar de seleccionar el más potente disponible.

    Hay dos posibilidades de reducir el riesgo de hipopotasemia (hipokalemia): dar aportes de potasio o añadir al tratamiento diurético ahorrador de potasio. La mayor parte de los autores se inclinan por intentar prevenir suplementos de potasio: el cumplimiento de la prescripción puede ser un problema en este último caso.

    Recuerde que no todos los enfermos tienen problemas de hipokalemia. El riesgo es mínimo en general en hipertensos y en tratamientos intermitentes o con dosis bajas. Por el contrario es necesaria gran precaución en pacientes digitalizados con insuficiencia cardíaca congestiva.

    No se aconseja el uso rutinario sistemático de suplementos de potasio, y desde luego debe evitarse el uso simultáneo de suplementos con diuréticos ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperkalemia.

    B06. FIBRINOLiTICOS

    MEDICAMENTO

    COMENTARIOS

    LISIS GENERALIZADA

    Estreptoquinasa

    Polipéptido producido por el estreptococo beta-hemolítico grupo C.

    Se combina con el plasminógeno en cantidades equimoleculares y el complejo formado es capaz de activar la fracción restante de plasminógeno libre.

    Es el activador del plasminógeno más fácil de producir, y por tanto el más económico.

    Sus inconvenientes principales son:

    1) Es una proteína heteróloga, capaz de inducir la producción de anticuerpos. La presencia de anticuerpos (por exposición previa al medicamento o a una infección por estreptococos) implica la inactivación parcial, y por tanto cierta variabilidad en la respuesta.

    2) La necesidad de formar un complejo con el plasminógeno. Esto supone que una fracción significativa del plasminógeno plasmático no va a estar disponible para producir la lisis de la fibrina.

    Uroquinasa

    Polipéptido de origen humano, obtenido a partir de cultivos de tejido renal embrionario. Activa directamente el plasminógeno (sin formar complejo con él) por ruptura del enlace entre los aminoácidos 560 y 561 de la cadena proteínica del plasminógeno.

    La uroquinasa no es antigénica ni secuestra parte del fibrinógeno, pero es tres veces menos activa que la estreptoquinasa y por tanto precisa dosis proporcionalmente mayores, lo cual es un factor importante por las dificultades de producción del medicamento. Por este motivo es el agente trombolítico menos experimentado.

    LISIS

    LOCALIZADA

    Anistreplasa

    Es el complejo estreptoquinasa-plasminó-geno, con el centro enzimático activo bloqueado por un radical ácido.

    Tras la administración, el radical ácido se desprende lentamente y queda libre el complejo capaz de activar el plasminógeno.

    La anistreplasa tiene dos ventajas importantes sobre la estreptoquinasa.

    La primera es que lleva incorporado su propio plasminógeno para formar el complejo activador, y por tanto no necesita tomarlo del plasma. La segunda es que la semivida es muy larga comparado con el resto de los trombolíticos y no es necesario administrarla en infusión. Comparte con la estreptoquinasa los problemas inherentes a ser una proteína heteróloga.

    Alteplasa

    Es el factor tisular de activación del plasminógeno (tPA) obtenido por ingeniería genética. La alteplasa tiene una afinidad relativamente débil hacia el plasminógeno circulante, pero la afinidad se ve muy potenciada en presencia de fibrina. El efecto activador del plasminógeno se produce fundamentalmente en el punto de formación del trombo.

    La alteplasa se desarrolló buscando un medicamento que no produjese la lisis generalizada del plasminógeno con el consiguiente cuadro de hipocoagulabilidad. Sin embargo la semivida es muy corta y generalmente se usa junto con heparina para prevenir la reoclusión. Esto contrarresta su ventaja principal. Por el mismo motivo el tiempo de infusión es relativamente largo.

    Reteplasa

    Activador del plasminógeno recombinante. Es un mutante no glucosilado del Activador Tisular del Plasminógeno (alteplasa). Las modificaciones estructurales presentes parecen provocar un menor grado de unión a la fibrina, una mayor potencia trombolítica y una semivida más prolongada.

    Algunos estudios realizados sobre animales de experimentación parecen sugerir que la reteplasa es mejor que otros trombolíticos al uso (alteplasa, anistreplasa, estreptokinasa, etc.). También en estudios clínicos parece haberse confirmado un mejor papel terapéutico, con mayores porcentajes de pacientes con patencia arterial coronaria total y reperfusión completa que la alteplasa, con la correspondiente reducción de la necesidad de intervenciones coronarias adicionales. Por el contrario, se han obtenido similares resultados con estreptokinasa. Con todo, resulta imprescindible conocer los resultados de los ensayos clínicos comparativos actualmente en curso para determinar el auténtico valor terapéutico de la reteplasa. En cualquier caso, supone un cierto avance en un campo tan importante como es el del tratamiento de urgencia del infarto agudo de miocardio.

    TABLA II. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y CLÍNICAS DE LOS TROMBOLÍTICOS

    EQ

    UQ

    ANIS

    ALTE

    Semivida (minutos)

    23

    16

    90

    5

    Potenciación por fibrina

    +

    ++

    +

    +++

    Estado proteolítico del plasma

    ++++

    +++

    ++++

    +

    Duración de la infusión

    60 min.

    60 min.*

    5 min.

    90 min.*

    Especificidad trombo/tapón hemost.

    0

    0

    0

    0

    Incidencia de reperfusión (% en 3 h.)

    60-70

    60-70

    60-70

    60-70

    Frecuencia de reoclusión (% estim.)

    15

    10

    10

    20

    Administración con heparina

    No

    No

    No

    Complicaciones hemorrágicas

    ++++

    ++++

    ++++

    ++++

    Efectos alérgicos

    No

    No

    Antigenicidad

    No

    No

    EQ = Estreptoquinasa UQ = Uroquinasa ANIS = Anistreplasa ALTE =Alteplasa.

    Valoraciones de 0 (mínimo) a ++++ (máximo).

    *Tras una dosis inicial en bolo IV

    TABLA III. BENEFICIOS CLÍNICOS DE LA TERAPIA TROMBOLÍTICA

    INDICACIÓN

    % DE REPERFUSIÓN

    PERIODO ÓPTIMO TRAS OCLUSIÓN

    Embolia pulmonar

    80-90

    menor de 48 horas

    Trombosis venosas profundas

    60

    menor de 5 días

    Oclusión arterial periférica

    40 (sistémico)

    60 (regional)

    menor de 14 horas

    Infarto de miocardio

    50-70 (sistémico)

    75 (intracoronario)

    menor de 2 horas

    TERAPIA TROMBOLÍTICA EN INFARTO DE MIOCARDIO

    Numerosos ensayos han demostrado que la terapia trombolítica puede aumentar significativamente la supervivencia si se administra antes de que se produzca la necrosis de la zona privada de irrigación.

    La administración IV parece claramente preferible a la intracoronaria. El mayor porcentaje de reperfusión obtenido por esta técnica no compensa los 90 minutos que suelen perderse como mínimo en las arteriografías y otros preparativos, y en la necesidad de personal y equipos especializados.

    La aplicación IV tiene el inconveniente de producir la activación global del plasminógeno y por tanto un defecto generalizado de la coagulación. La anistreplasa y la alteplasa son fruto de intentos de conseguir acción lítica limitada al punto de trombosis.

    Esta propiedad parece tener poco interés desde el punto de vista práctico. El peligro de hemorragias no disminuye porque realmente no hay especifidad hacia el trombo: la acción se ejerce también sobre la fibrina de los tapones hemostáticos. Además el estado de hipocoagulabilidad no es tan indeseable como se pensó en un principio. El principal problema de la fibrinolisis es evitar la reoclusión del vaso. El medicamento más fibrin-específico del grupo, la alteplasa, tiene que ser administrado con heparina para minimizar este fenómeno, con lo cual se pierde cualquier ventaja relacionada con el efecto general sobre la coagulación.

    Se han hecho estudios comparativos muy extensos con los tres trombolíticos principales. La uroquinasa ha quedado descolgada por problemas de producción y se han hecho pocos ensayos clínicos con ella.

    El Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group ha recopilado los resultados de nueve ensayos controlados con más de 1000 pacientes cada uno. Las conclusiones son las siguientes:

  • La eficacia del tratamiento depende del tiempo entre el inicio de la sintomatología y la administración del trombolítico, como se refleja en la tabla IV. Existe efecto protector hasta las 12 horas del comienzo del infarto, y es posible (pero no está probado) que se obtenga cierto beneficio en tratamientos entre las 12 y las 24 horas.

  • TABLA IV. EFICACIA DE LOS TROMBOLÍTICOS EN FUNCIÓN DEL TIEMPO DE INICIO DEL TRATAMIENTO

    Tiempo hasta inicio del
    trat
    amiento (horas)

    Disminución de la mortalidad a
    los 35 días (por 1000 tratamie
    ntos)

    0-1 h

    2-3 h

    4-6 h

    7-12 h

    13-24 h

    35

    25

    19

    16

    5*

    *Sin significación estadística.

  • El aumento de supervivencia se produce en cuadros caracterizados por segmento ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST. No hay diferencias en pacientes con otras anormalidades del ECG o con ECG normal, aunque en muchos casos falta de significación estadística pudiera deberse a la menor mortalidad general.

  • La eficacia terapéutica de todos los trombolíticos es muy parecida. La estreptoquinasa tiene una ventaja pequeña pero estadísticamente significativa en términos de menor incidencia de hemorragias cerebrales. Puesto que es también el más económico, parece claramente el trombolítico de elección. La anistreplasa puede administrarse sin necesidad de infusión, lo cual le otorgará una ventaja si estos medicamentos llegan a utilizarse como terapia de urgencia extrahospitalaria. La alteplasa, asociada con heparina IV, tiene un índice de supervivencia ligeramente mejor que las demás cuando se administra antes de 4 horas desde el inicio del infarto. Es debatible si esta mejora justifica por sí sola la mayor complejidad y coste del tratamiento, pero en cualquier caso el medicamento está claramente indicado en pacientes que han recibido estreptoquinasa o anistreplasa en los seis meses anteriores (por la producción de anticuerpos) o que presenten hipotensión (que puede ser agravada por los derivados de la estreptoquinasa).

  • No hay ventaja en añadir heparina, ni por vía SC ni IV, a trombolíticos distintos de la alteplasa.

    LOS TROMBOLÍTICOS EN URGENCIAS EXTRAHOSPITALARIAS

    Los trombolíticos tienen en España (no en otros países) la clasificación de "medicamento de uso hospitalario". Sin embargo la tabla IV muestra claramente que la efectividad aumenta en función de la rapidez de la aplicación. De aquí el interés de la administración extrahospitalaria.

    Se han hecho ensayos en uso extrahospitalario (unidades móviles de urgencias coronarias y similares) que muestran que la práctica es bastante segura si la ambulancia está dotada de equipo de diagnóstico y para el tratamiento de arritmias, y de personal bien adiestrado en su uso. Pero las estadísticas de supervivencia no mejoran mucho.

    La causa fundamental es que el tiempo promedio desde inicio de síntomas hasta la atención al paciente no baja de las 1,5-2 horas, y la diferencia con el ingreso hospitalario es del orden de 45 minutos a una hora. En estas circunstancias es lógico que las diferencias de resultados sean pequeñas.

    Un motivo importante del retraso parece ser el tiempo que tarda el paciente en decidirse a solicitar asistencia médica. Las campañas de concienciación pública tienen un efecto transitorio y afectan más al número de falsas alarmas que a la rapidez de decisión en los casos reales, donde influye un factor de auto-denegación de la gravedad del cuadro. La opinión actual es que en el tratamiento del infarto agudo no importa tanto dónde como cuándo. El problema es de planificación sanitaria. Deben establecerse los medios apropiados ("vías rápidas" en procedimientos de ingreso hospitalario, servicios extrahospitalarios donde sea necesario) para que el tiempo entre la llamada al sistema sanitario y la administración del trombolítico no supere un valor prefijado (por ejemplo 90 minutos).

    OTRAS APLICACIONES DE LOS TROMBOLÍTICOS

    Trombosis cerebral: La teoría es la misma que en el infarto de miocardio, es decir que la rápida disolución del trombo y la reapertura del vaso afectado minimiza la necrosis tisular, aumenta la probabilidad de supervivencia y disminuye la gravedad de las secuelas.

    Existen sin embargo dos problemas que no se dan en la trombosis coronaria:

  • Durante el tiempo de oportunidad del tratamiento (arbitrariamente establecido en 6 horas desde la oclusión) hay que hacer un diagnóstico diferencial entre accidente vascular trombótico y hemorrágico, lo cual requiere el empleo de tomografía computerizada.

  • Las hemorragias inducidas por los trombolíticos son una complicación más frecuente y más grave en la terapia cerebral que en la coronaria.

  • A pesar de ello, la aplicación en trombosis cerebral es la indicación más estudiada de los fibrinolíticos después de infarto de miocardio. Se han publicado recientemente los resultados de varios ensayos extensos, pero la mayoría acabaron de forma distinta a la planificada y es difícil sacar en estos momentos una conclusión definitiva. Las conclusiones provisionales son: 1.- La terapia trombolítica produce un aumento significativo de la mortalidad en el primer mes (razón de la suspensión de varios ensayos) pero mejoría significativa entre tres y seis meses, tanto de mortalidad como de secuelas neurológicas. 2.- Es posible que haya una diferencia importante en el resultado entre los pacientes tratados dentro de las primeras tres horas desde la trombosis, respecto a los tratados entre tres y seis horas.

    El dilema terapéutico de si es aceptable la mayor mortalidad inicial a cambio del mejor pronóstico de los supervivientes no se puede resolver con los datos actuales y tendrá que esperar posteriores estudios. Es posible que la solución radique en precisar mejor las condiciones de tratamiento y refinar los criterios de selección de pacientes.

    • Trombosis arterial periférica: En comparación con las técnicas quirúrgicas, la terapia trombolítica no parece mejorar los resultados clínicos, precisando incluso más tiempo de aplicación (una media de 24 h) y produce más complicaciones hemorrágicas. Por todo ello, no puede contemplarse a la terapia trombolítica como tratamiento de primera línea en la trombosis arterial aguda periférica (Porter JM. Thrombolysis for acute arterial occlusion of the legs. N Engl J Med 1998; 338; 1148-9).

    • Trombosis venosas profundas: No se suelen usar salvo en casos muy seleccionados. Por lo general los trombos son voluminosos y requieren demasiado tiempo de actuación del trombolítico, con considerable riesgo de hemorragia. Los ensayos clínicos controlados no han mostrado hasta el momento beneficio en términos de mortalidad o secuelas crónicas en las extremidades.

    • Embolia pulmonar: Es una práctica clínica habitual administrar trombolíticos en cuadros severos de embolia pulmonar, pero no hay estudios bien controlados sobre la repercusión del tratamiento en la mortalidad.

    TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO

    INTERVENCIÓN EN INFARTO AGUDO

    La elevada mortalidad en las primeras horas y el conocimiento de que la intervención que logre limitar el tamaño del infarto va a tener una gran influencia en la supervivencia han despertado interés hacia los tratamientos de urgencia y preventivos en el infarto agudo.

    Sin embargo sigue habiendo obstáculos muy importantes a estas técnicas como son: la dificultad de un diagnóstico preciso, la casi inevitabilidad de un periodo de varias horas hasta que el enfermo recibe asistencia sanitaria y los riesgos inherentes a muchos medicamentos usados en cuadros agudos.

    La mayoría de los tratamientos que vamos a relacionar tienen escasa eficacia si se aplican después de 6-8 horas de comenzado el infarto. No se incluyen en esta guía técnicas no farmacológicas, como la cardioversión eléctrica o la angioplastia, cuyo interés en el tratamiento del infarto no puede ser minimizado.

    TRATAMIENTO DE URGENCIA PREvia a HOSPITALIZACIÓN

    INTERVENCIÓN

    COMENTARIO

    TRATAR EL DOLOR

    Morfina

    Meperidina

    La morfina por vía IV es el tratamiento de elección, no sólo por su acción analgésica sino por sus efectos hemodinámicos. Administrar 3-5 mg cada 5-10 minutos hasta obtener el efecto analgésico deseado sin excesiva sedación o hipotensión. La meperidina (25-75 mg, IV) puede ser preferible en presencia de bradicardia, náuseas o vómitos, o en antecedentes de litiasis biliar o colecistitis. Algunos recomiendan administrar un antiemético IV (ej. metoclopramida) junto con el analgésico.

    ÁCIDO ACETILSALICLICO

    Los ensayos con antiagregantes plaquetarios han demostrado que el AAS reduce significativamente la mortalidad y la incidencia de episodios cardiovasculares no mortales y el beneficio es aditivo a la terapia trombolítica. Respetando las contraindicaciones clásicas del AAS, ésta es la terapia preventiva con menos riesgo de complicaciones que puede darse fuera del hospital, y se ha convertido en un elemento básico de los protocolos de tratamiento. El paciente puede masticar un comprimido de 500 mg de AAS para obtener rápidamente niveles plasmáticos adecuados. El seguimiento se hace a dosis menores (150 a 300 mg).

    CORREGIR/PREVENIR ARRITMIAS

    La bradicardia (menos de 50 latidos/minuto) especialmente si va acompañada de hipotensión, puede responder a 0,6 mg IV de atropina repetida si es necesario hasta un máximo de 2 mg.

    Puede ser también un tratamiento de último recurso en asístoles refractarias. Para arritmias ventriculares puede administrarse lidocaína en bolo IV de 50 mg, repetido si es necesario a intervalos de 5 minutos hasta un máximo de 225 mg. La administración profiláctica rutinaria de 400 mg de lidocaína IM es una práctica ventricular y asístole baja significativamente del 1,4% al 0,2%, pero en cambio la mortalidad general registró un alza no significativa del 11%. Las dificultades de diagnóstico hacen que un porcentaje de pacientes con falsa sintomatología de infarto reciban el medicamento.controvertida y poco usada. Los ensayos han mostrado que la incidencia de fibrilación

    BETABLOQUEANTES

    (Ver grupo C07A)

    Ensayos muy extensos han demostrado que se obtienen aumentos significativos de supervivencia (15% o más en 1-2 semanas) con los regímenes terapéuticos siguientes:

    - Metoprolol 15 mg IV en las primeras 12 horas seguido de 100 mg 2 veces al día por vía oral.

    - Atenolol 5-10 mg IV en las primeras 5 horas seguido de 100 mg al día por vía oral.

    La importancia de la administración temprana aboga por la intervención en urgencia pre-hospitalaria, pero por otro lado ésta no es muy conveniente porque los betabloqueantes están contraindicados en cuadros que se asocian con bastante frecuencia al infarto: insuficiencia cardíaca, bloqueo AV, hipotensión, bradicardia. Los datos clínicos proceden todos de tratamientos hospitalarios, las incertidumbres de las urgencias prehospitalarias no han sido valoradas adecuadamente. En España nos encontramos con la dificultad adicional de que los preparados inyectables de betabloqueantes tienen la clasificación legal de "uso hospitalario".

    En cualquier caso un tratamiento de urgencia por personal experimentado podría ser beneficioso en cuadros caracterizados por hipertensión y taquicardia.

    CORREGIR LA INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA AGUDA

    Puede tratarse con furosemida IV (20-40 mg) y administrando oxígeno (ver más abajo).

    ADMINISTRAR OXÍGENO

    Por cánula nasal o mascarilla. 3-4 litros/minuto. Suele usarse rutinariamente, pero no está establecida la utilidad en casos de infarto no complicado.

    TRATAMIENTO EN HOSPITAL

    INTERVENCIÓN

    COMENTARIO

    TERAPIA
    TROMBOL
    ÍTICA

    Ver comentario general en la introducción al GRUPO B06 más arriba.

    La trombolisis, junto con AAS, es la base del tratamiento de urgencia del infarto. La práctica más usual es administrar inmediatamente un trombolítico a los pacientes que presenten sintomatología de infarto y elevación del segmento ST del ECG, si no hay contraindicaciones formales. La edad avanzada no constituye contraindicación por sí sola.

    BETABLOQUEANTES

    Ver comentario en Tratamiento Pre-Hospitalización arriba.

    Como ocurre con otros tratamientos limitantes del tamaño del infarto, el uso hospitalario es un mal compromiso entre la necesidad de controlar las condiciones de aplicación y el interés de iniciar la terapia lo antes posible.

    Los beneficios que se obtienen son del 28% de disminución de mortalidad (principalmente en las primeras 48 horas), 18% de disminución del reinfarto y 15% de reducción de parada cardíaca. El éxito de los trombolíticos ha desplazado a los betabloqueantes de los protocolos de tratamiento del infarto agudo, pero los tratamientos son compatibles, aunque no está claro hasta qué punto los beneficios son aditivos.

    En cualquier caso se recomienda hoy día el tratamiento con betabloqueantes (IV seguido de administración oral) a todos los pacientes donde no estén específicamente contraindicados (menos de 60 latidos/minuto, presión sistólica<100 mmHg, insuficiencia ventricular izquierda moderada a severa, bloqueo severo de conducción AV1, asma o enfermedad respiratoria obstructiva). Los criterios de exclusión pueden llegar a afectar a la mitad de los casos.

    MAGNESIO IV

    La utilidad del magnesio IV (8 mmol en bolo IV durante 15 minutos, seguida de infusión IV de 65 mmoles en 24 horas) está en discusión.

    Varios ensayos en pequeña escala y uno extenso y bien controlado (LIMIT-2) han mostrado disminución estadísticamente significativa de la mortalidad a las 4 semanas y a los 2,7 años (21% de mortalidad cardiovascular, 16% de mortalidad por todas las causas). Sin embargo el muy extenso ensayo ISIS-4 no ha encontrado beneficio en términos de mortalidad.

    Hay diferencias en los ensayos que pueden ser relevantes. En el estudio positivo LIMIT-2 el magnesio se usó antes que los trombolíticos (mediana: 3 horas desde el comienzo de síntomas), mientras que en ISIS-4 se usó después de haber conseguido la reperfusión con el trombolítico (mediana: 8 horas desde los síntomas).

    Puesto que los trombolíticos se han convertido en el tratamiento estándar del infarto, el papel del magnesio debe definirse con relación a ellos. Por los datos actuales, es poco útil después de un tratamiento trombolítico. La hipótesis de que es interesante antes del trombolítico necesita confirmación. En cualquier caso, la experimentación animal indica que el tiempo desde la hipoxia es crítico en la eficacia. Posiblemente le mejor opción es tenerlo en cuenta en casos donde la trombolisis esté contraindicada o cuando se presenten cuadros de arritmia e hipomagnesemia.

    CORREGIR/PREVENIR ARRITMIAS

    La atropina y la lidocaína son los dos puntales del tratamiento antiarrítmico, pero pueden usarse otros medicamentos en caso necesario. Ver grupo C01B ANTIARRÍTMICOS.

    Con monitorización cardíaca y administrada por infusión intravenosa, el uso de lidocaína es menos problemático que en las urgencias extrahospitalarias. La profilaxis de fibrilación ventricular no se recomienda ya. Los ensayos clínicos muestran que la reducción en la incidencia de fibrilación es contrarrestada por aumento de incidencia de asístole de tal forma que la mortalidad no experimenta gran variación.

    VASODILATADORES

    La nitroglicerina sublingual o IV tiene interés para disminuir el trabajo cardíaco por disminución de la resistencia vascular. Es útil sobre todo cuando hay insuficiencia congestiva, pero se ha comprobado disminución de mortalidad en todos los casos. Debe evitarse su uso en caso de hipotensión o bradicardia.

    Algunos clínicos administran nitroglicerina sublingual a todos los pacientes con presión sistólica superior a 90 mmHg. La administración IV debe considerarse especialmente para pacientes con dolor precordial recurrente o infartos relativamente grandes. Se hace lentamente (para evitar bradicardia e hipotensión) y vigilando cuidadosamente la respuesta hemodinámica y clínica. Una pauta puede ser: comenzar con una infusión de 10-20 mcg/min, que puede aumentarse en 5-10 mcg/min cada 5-10 minutos hasta alcanzar la respuesta adecuada.

    La dosis de mantenimiento suele situarse entre 50 y 300 mcg/min.

    El nitroprusiato sódico tiene menos aceptación por el riesgo de producir un "fenómeno de robo" en detrimento de la irrigación de la zona infartada.

    los ANTAGONISTAS DEL CALCIO han dado peores resultados en aplicación clínica que en investigación animal y tienen poco interés en el tratamiento del infarto. El diltiazem es el único medicamento del grupo con alguna utilización.

    ANTICOAGULANTES

    No existe gran evidencia que apoye la utilidad de la anticoagulación en el tratamiento del infarto, pero es una práctica rutinaria en el tratamiento hospitalario que se ha revalorizado con la extensión de la terapia trombolítica, uno de cuyos principales problemas es evitar la posterior reoclusión del vaso.

    Las dosis bajas de heparina (5000 UI por vía SC al día mientras el paciente esté en cama) puede prevenir la trombosis venosa o la embolia pulmonar en pacientes de riesgo moderado.

    La anticoagulación completa tiene interés en pacientes de alto riesgo de trombosis venosa o de desarrollar trombos en la zona infartada. Se usa también como complemento de la terapia trombolítica, sobre todo con alteplasa.

    TRATAR LA
    INSUF
    ICIENCIA
    CARDIACA
    CONGE
    STIVA

    La primera línea de tratamiento es oxígeno y furosemida IV (ver arriba). Procurar limitar la dosis y duración del diurético para evitar la hipovolemia. La nitroglicerina IV es el siguiente escalón. Para cuadros refractarios al tratamiento anterior suelen usarse agentes inotropos como dopamina y dobutamina (ver GRUPO C01A2A) por vía IV. Las propiedades hemodinámicas difieren algo: la dopamina se utiliza preferentemente cuando existe hipotensión que se beneficie de la vasoconstricción que el fármaco produce. La dobutamina es útil sobre todo si hay congestión pulmonar.

    La digoxina tiene en estos cuadros un papel limitado. Los inhibidores de la angiotensina-convertasa pueden aumentar la supervivencia de pacientes con disfunción ventricular izquierda (ver el apartado tratamiento postinfarto).

    TRATAR LA FIEBRE

    Paracetamol o AAS cada 4-6 horas durante 48-72 horas.

    TRATAR LA
    ANSI
    EDAD

    Benzodiazepinas (ver GRUPO N05B1). Por ejemplo: 2,5 a 5 mg de diazepam (o 2-3 mg de lorazepam) dos a tres veces al día.

    EVITAR ESFUERZOS EN LA DEFECACIÓN

    Usar docusato sódico u otro laxante suave (ver GRUPO A06A1A).

    TABLA V. BENEFICIO ESTIMADO DE DIFERENTES INTERVENCIONES
    FARMACOLÓGICAS EN INFARTO AGUDO

    INTERVENCIÓN

    Disminución de mortalidad por 1000 tratamientos

    Trombolítico antes de 6 horas.

    Ácido acetilsalicílico vía oral.

    Inhibidor de angiotensina-convertasa oral.

    Beta-bloqueante IV seguido de oral.

    20-35

    20-25

    5-8

    6

    TABLA VI. INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA POSTINFARTO

    MEDICAMENTO

    Beneficio por
    1000 trat
    amientos

    COMENTARIO

    PREVENCIÓN DEL REINFARTO

    Antiagregantes plaquetarios

    - 40 eventos cardiovasculares *

    La acción de los antiagregantes en el postinfarto se trata con detalle en la introducción del grupo B01.

    El ácido acetilsalicílico es el antiagregante de elección y uno de los puntales del tratamiento postinfarto.

    Anticoagulantes

    El efecto protector de los anticoagulantes es del mismo orden o inferior al de los antiagregantes plaquetarios. Puesto que el riesgo de episodios hemorrágicos es muy superior no hay justificación para usar anticoagulantes, salvo riesgo significativo de trombosis (por ejemplo, infartos extensos anteriores trasmurales).

    PREVENCIÓN DE MUERTE POR ARRITMIA

    Betabloqueantes

    - 15 muertes

    - 5 infartos no mortales

    El mecanismo de acción es fundamentalmente antiarrítmico y por disminución de la demanda de oxígeno, pero también hay un factor de disminución del reinfarto por razones poco conocidas. Hay demostración estadísticamente significativa de eficacia para el propranolol, metoprolol y timolol pero es probable que sea una propiedad general del grupo.

    Los mejores resultados parecen darse cuando quedan arritmias o disminución leve de la función ventricular (están contraindicados en disfunción moderada o grave) pero se ven beneficios en cuadros de cualquier tipo y la opinión más generalizada es que deben administrarse en todos los casos donde no estén contraindicados.

    Las dosis usuales son 100 mg de metoprolol o 10 mg de timolol (ambos 2 veces al día), o 180-240 g de propanolol en 2-3 tomas. El tratamiento debe continuarse indefinidamente, pero algunos clínicos tienen la impresión de que la diferencia de supervivencia a los doce meses es baja, y por tanto el tratamiento puede suspenderse al año si el paciente no lo tolera bien.

    Antiarrítmicos

    El uso de antiarrítmicos se basa en la apreciación de que las contracciones ventriculares prematuras (CVP) constituyen un indicativo de riesgo elevado de arritmias ventriculares graves o muerte súbita postinfarto. Sin embargo los ensayos clínicos hechos con antiarrítmicos de la clase I (que habían demostrado experimentalmente capacidad para suprimir las CVP) mostraron mayor mortalidad en el grupo tratado que en el control. Lo mismo ha ocurrido con el antiarrítmico de clase III Sotalol. El fenómeno se debe probablemente a propiedades proarrítmicas de los medicamentos. El único que permanece en estudio es la amiodarona. No parece aconsejable usar antiarrítmicos en la prevención de la mortalidad post-infarto.

    PREVENCIÓN DE INSUFICIENCIA CARDIACA

    Inhibidores de la
    angi
    otensina-convertasa

    - 5 a 40 muertes

    - 9 infartos

    - 16 casos de insuficiencia cardíaca congestiva

    Se han hecho extensos ensayos con captoprilo, enalaprilo, ramiprilo y lisinoprilo, pero las conclusiones son extensibles muy probablemente a todos los IECA.

    Los IECA son especialmente beneficiosos en pacientes con disfunción ventricular izquierda (se previenen entre 20 y 45 muertes por 1000 tratamientos). La administración sistemática a pacientes no hipotensos dentro de las 24 horas del infarto es también efectivo pero mucho menos (5 a 8 muertes por 1000 pacientes, ver tabla V) y existe controversia sobre si tiene entidad suficiente para justificar el tratamiento rutinario sin verificar si hay insuficiencia ventricular.

    ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO POSTINFARTO

    Tres grupos de medicamentos han demostrado, en ensayos extensos bien controlados, que aumentan la supervivencia postinfarto: los antiagregantes plaquetarios, los betabloqueantes y los inhibidores de la angiotensina convertasa (IECA).

    Pero las condiciones de los ensayos han sido muy variadas y aunque los meta-análisis permiten establecer -con fiabilidad relativa- estimaciones de beneficio terapéutico que pueden servir para comparar tratamientos a nivel individual, no está claro hasta qué punto estos beneficios son aditivos. No existen estrategias definidas para terapias combinadas.

    En estos momentos, el tratamiento básico postinfarto es el ácido acetilsalicílico. A partir de aquí puede seguirse una estrategia conservadora consistente en adicionar un segundo medicamento dependiendo de la naturaleza de las secuelas (beta-bloqueantes si predominan cuadros arrítmicos, IECA si disfunción ventricular o clara insuficiencia).

    Otros clínicos preconizan una estrategia más agresiva, maximizando el tratamiento farmacológico como se indica, por ejemplo, en el esquema siguiente:

    C02B4. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

    El papel del sistema renina-angiotensina es pivotal en la regulación de la presión sanguínea. El sistema es una cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Las etapas principales son la trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la renina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el paso de angitensina I a angiotensina II (catalizado por el enzima angiotensina-convertasa: ECA).

    La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada uno de los cuales responde a una serie compleja de acciones farmacológicas. A nivel vascular produce vasoconstricción. A nivel renal inhibe la excreción de agua e ión sodio.

    Se han identificado dos tipo de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1 y AT2. La totalidad de las acciones fisiológicas que nos interesan se ejercen a través del receptor AT1.. Las funciones del receptor AT2 son mal conocidas en estos momentos.

    La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación de receptores AT1 presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La estimulación de estos receptores incrementa la liberación de noradrenalina, colaborando así en los efectos vasoconstrictores directos de la angiotensina.

    Por consiguiente, el bloqueo de la acción de la angiotensina II resulta en descenso de la presión sanguínea. Hasta ahora se han aplicado dos mecanismos farmacológicos para lograrlo:

    • Impedir el paso de angiotensina I a angiotensina II inhibiendo el enzima angiotensina-convertasa.

    • Antagonizar la acción de la angiotensina II sobre el receptor AT1.

    C02B4A. Inhibidores de la angiotensina convertasa (enzima convertidor de angiotensina o ECA)

    Benazeprilo

    Captoprilo

    Cilazaprilo

    Enalaprilo

    Espiraprilo

    Fosinoprilo

    Lisinoprilo

    Perindoprilo

    Quinaprilo

    Ramiprilo

    Trandolaprilo

    El captoprilo fue el primero que se introdujo en terapéutica. Poco después apareció el enalaprilo, en un intento de mejorar el perfil de efectos adversos del captoprilo, que se atribuyeron a la presencia de un grupo sulfhidrilo en la molécula. El enalaprilo marcó la pauta que han seguido el resto de los medicamentos del grupo y que es la siguiente:

    • Sustitución del grupo sulfhidrilo por un grupo carboxilo* . Un radical ácido es imprescindible en cualquier caso, porque sirve para ligar el medicamento a un ión zinc de la molécula de la angiotensina-convertasa.

    • Para que la absorción oral sea buena, el grupo carboxilo ha sido esterificado. Por tanto, el enalaprilo y la mayoría de sus congéneres son profármacos que deben ser hidrolizados en el hígado a la forma activa (enalaprilato, ramiprilato, etc.). La necesidad de activación hepática implica que la duración de la acción es mayor, y también que el efecto se modifica en mayor o menor grado si hay disfunción hepática.

    No es posible señalar grandes diferencias entre los inhibidores de la ECA, y las que hay aparecen sobre todo a nivel de efectos secundarios y de farmacocinética. En eficacia terapéutica parecen todos muy similares, aunque el captoprilo y el enalaprilo son con mucho los fármacos más experimentados del grupo.

    A efectos de comparación sólo cabe dividir a los inhibidores de ECA en el captoprilo (con radical sulfhidrilo) y el resto (con radical carboxilo). La mayor parte de los efectos secundarios que aparecieron inicialmente con el captoprilo eran dependientes de dosis y no se producen con las dosificaciones actuales, pero aún así presenta una indicencia superior de efectos como alteraciones del gusto y erupciones cutáneas respecto a los inhibidores de ECA de radical carboxílico (6% frente a 1-2%). En cambio la tos, un efecto adverso frecuente (ver recuadro de advertencias) no ha disminuido con la introducción de los nuevos inhibidores de la ECA, o si acaso ha aumentado por la mayor duración de acción.

    En cuanto a la farmacocinética, el captoprilo tiene un inicio de acción mas rápida y duración más corta que la de los demás. Tiene que administrarse dos veces al día, lo cual es un ligero inconveniente en sus aplicaciones usuales, porque todos los medicamentos posteriores tienen la comodidad de la toma única diaria. En cambio, es el inhibidor de ECA de elección en urgencias hipertensivas (ver introducción al grupo C02) por la rapidez de acción.

    Aplicaciones: Las aplicaciones fundamentales de los inhibidores de la ECA son el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva. Se está estudiando su utilidad en la prevención de la mortalidad postinfarto y de la nefropatía diabética. En este sentido, algunos IECA, como el benazeprilo, han sido autorizados para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica.

    RECUERDE

    TOS INDUCIDA POR INHIBIDORES DE ECA

    Todos los inhibidores de ECA pueden producir como efecto secundario cuadros de tos seca persistente, por lo general más molesta que incapacitante. Aparece con cierto retraso (de una semana a seis meses del inicio del tratamiento) y suele desaparecer a los 1-4 días de la suspensión del tratamiento. Vuelve a presentarse al administrar otra vez un inhibidor de ECA, bien sea el mismo u otro fármaco del grupo.

    La incidencia no está bien determinada, barajándose cifras de entre el 5% y el 20%. No está demasiado claro el mecanismo por el que producen este efecto, aunque parece ser que son capaces de estimular las fibras C de los nervios sensoriales que trasportan los estímulos tusígenos aferentes hacia el centro medular de la tos. También se ha sugerido que la inhibición del proceso de transformación de angiotensina I en angiotensina II (catalizado por la angiotensina convertasa) podría traducirse en un cierto acúmulo de angiotensina I, la cual es un mediador bioquímico capaz de provocar broncoconstricción, proceso que a su vez es susceptible de provocar tos.

    Para determinar si un cuadro de tos de origen desconocido está causado por un medicamento de este grupo, suspenda el tratamiento durante cuatro días. En dicho período la tos suele remitir. La tos por inhibidores de ECA suele ser refractaria a tratamiento con antitusígenos.

    Los bloqueantes de receptores AT1 de angiotensina no parecen producir este efecto, o al menos lo hacen con una incidencia menor que los IECA.

    C02B4B. Bloqueantes de receptores de angiotensina

    Los medicamentos de este grupo son bloqueantes selectivos de receptores AT1. Los fármacos de este grupo actualmente comercializados en España son: Candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán y valsartán. El primero de ellos en ser registrado fue el losartán.

    No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros del grupo. No obstante, algunos de ellos, como candesartán y losartán son en realidad profármacos que deben ser transformados previamente en el hígado para ser activos. Por el contrario, eprosartán y valsartán no precisa transformación previa, lo cual le confiere la ventaja de poder ser utilizado teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia hepática. El candesartán, telmisartán y eprosartán no tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la ausencia de efecto agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien esto no parece tener demasiada trascendencia en clínica. Más interesante es que sólo precisan una única administración diaria, frente a lo que sucede con sus competidores.

    En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas sobre inhibir la ECA.

    • No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos derivados del fenómeno.

    • El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por la ECA, sino también la generada por vías enzimáticas alternativas.

    También en teoría, puede tener el inconveniente de que si la acumulación de productos intermedios forma parte de la acción beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se pierde. En la experiencia práctica hasta el momento, se presentan como medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con menos efectos adversos sobre todo en la producción de tos.

    El losartán ha recibido la autorización para ser utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y, previsiblemente, otro tanto sucederá con el resto de los fármacos del grupo. Está todavía por determinar si estos fármacos son eficaces en las otras aplicaciones

    ESTIMULANTES DE LA HEMATOPOYESIs

    Los medicamentos incluidos en este apartado son variaciones de sustancias naturales (obtenidas por ingeniería genética) que tienen en común:

  • Ser citokinas, sustancias producidas por células para estimular otras células. La producción se regula por mecanismos propios, independientes de los sistemas nervioso y endocrino.

  • Inducir la mitosis de las células precursoras de los elementos formes de la sangre en la médula ósea, y generalmente también el proceso de maduración posterior hasta producir células sanguíneas funcionales.

  • B07A1A. Estimulantes de la eritropoyesis

    La eritropoyetina o epoetina (eritropoyetina de origen recombinante) es el factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Se produce fundamentalmente (un 90%) en las células intersticiales peritubulares del riñón. La síntesis está regulada esencialmente por el nivel de oxigenación celular.

    Debido al mecanismo regulador, los niveles plasmáticos de eritropoyetina natural (que usualmente se mantiene en valores constantes) están aumentados cuando hay déficit de eritrocitos. por esta razón la administración de eritropoyetina exógena no es efectiva para corregir los tipos usuales de anemia. De hecho, para que funcione en sus aplicaciones reconocidas hay que asegurarse de que existe un aporte adecuado de hierro -y secundariamente de vitamina B12 y ácido fólico- para la producción de hemoglobina.

    APLICACIONES

    Las aplicaciones clínicas son las anemias causadas por deficiencias en la producción de eritropoyetina natural, o bien debidos a la inhibición por agentes citostáticos del proceso normal de producción de eritrocitos. Las más usuales son:

    • Anemia en fase avanzada de la insuficiencia renal. Donde hay una disminución importante de la capacidad de producción de eritropoyetina natural.

    • Anemia asociada a tratamiento con zidovudina en pacientes de SIDA.

    • Anemias como efecto secundario de tratamientos anticancerosos. En neoplasias no mieloides. La anemia debe ser efecto directo del citostático en la médula ósea, no por depleción de ácido fólico, hemorragia gastrointestinal u otras causas.

    • En los tres casos el uso del medicamento permite disminuir significativamente los requerimientos de sangre.

    • Para aumentar la producción de eritrocitos previa a la donación autóloga de sangre. Está todavía en fase experimental.

    B07A1B. Factores estimulantes de colonias

    Los factores estimulantes de colonias (CSF) inducen la proliferación y diferenciación de las células progenitoras de granulocitos y macrófagos. Se agrupan bajo esta denominación cuatro citokinas principales:

    G-CSF: Factor estimulante de granulocitos

    M-CSF: Factor estimulante de macrófagos

    GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos-macrófagos

    Multi-CSF: Factor multifuncional (también llamado interleukina 3: IL-3)

    La denominación indica claramente el tipo de células sobre las que actúan in vitro, pero a diferencia de la eritropoyetina los CSF no sólo influyen en la diferenciación y maduración de células de la serie blanca. También intervienen en la actividad funcional de las células maduras. Por tanto no es fácil separar su acción de las sustancias que hemos clasificado como inmunomoduladores (ver grupo V02B), notablemente la interleukina 2 y el interferón gamma.

    Tampoco hay razón especial para separarlos. Tienen muchos rasgos comunes en su estructura molecular y en el mecanismo básico de acción. Quizá la diferencia más importante, más a efectos nemotécnicos que como realidad biológica, es que la influencia de los CSF sobre el material genético se traduce primordialmente en replicación, mientras que la acción de los inmunomoduladores se traduce en expresión genética (síntesis de proteínas), siendo la replicación del DNA un fenómeno secundario. En realidad habría que considerar a todas estas sustancias como integrantes de una red compleja de mensajeros moleculares que regulan el sistema inmunitario. Puesto que una de las acciones de las citokinas es estimular la producción de otras citokinas, el efecto final en el organismo puede ser bastante diferente del que podría predecirse de su comportamiento in vitro.

    La producción natural de CSF no parece estar relacionada directamente con el recuento leucocitario. En condiciones normales los niveles sanguíneos de CSF son muy bajos, independientemente de las cifras de neutrófilos o macrófagos, pero aumentan considerablemente cuando hay una infección bacteriana. De los cuatro CSF principales sólo están comercializados dos: el G-CSF y el GM-CSF. Los preparados comerciales obtenidos por biotecnología no son exactamente iguales al producto natural, y en consecuencia tenemos la situación siguiente:

    FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS COMERCIALIZADOS

    MEDICAMENTO

    ORIGEN

    NATURALEZA

    Factores estimulantes de granulocitos (G-CSF)

    Filgrastrim

    Lenograstrim

    DNA recombinante en E. coli

    Proteína

    Cultivo de células de ovario de hamster

    Glucoproteína

    Factores estimulantes de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

    Molgramostrim

    DNA recombinante en E. coli

    Proteína

    DIFERENCIAS ENTRE PREPARADOS

    No se han hecho estudios comparativos entre los CSF, y por tanto los criterios de selección son un tanto arbitrarios. Los CSF naturales son glucoproteínas. La glicosilación de la molécula se consigue con cierta comodidad en los productos derivados de células eucarióticas, pero se suele omitir por razones tecnológicas en los derivados de cultivos bacterianos. Sin embargo la acción fisiológica depende exclusivamente de la cadena proteínica, por lo cual no parecen existir diferencias de acción entre el filgrastrim (proteína pura) y el lenograstrim (idéntico al G-CSF natural). Las diferencias entre la glucoproteína y la fracción proteínica pura son más bien de tipo farmacocinético y no suelen ser importantes.

    La diferencia de respuesta hematológica entre G-CSF y GM-CSF no parece tener de momento gran relevancia clínica. Como es de esperar, el G-CSF produce sobre todo incremento de neutrófilos. Sólo a dosis altas se ve aumento de macrófagos. Los recuentos de eosinófilos no se ven afectados. El GM-CSF produce aumento importante de neutrófilos, pero además aumentan macrófagos y eosinófilos. El resto de células blancas no se modifican en ningún caso.

    En teoría habría que usar G-CSF en situaciones caracterizadas por neutropenia, mientras que la utilidad del GM-CSF (y de otros factores más polivalentes, como el multi-CSF) estaría en casos de disfunción de la médula ósea que provocase una carencia leucocitaria de tipo más general. En la práctica los dos tipos comercializados de CSF se están aplicando en las mismas indicaciones, aunque las investigaciones siguen más o menos la regla anterior.

    APLICACIONES DE LOS FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

    • Neutropenia por quimioterapia. Después de cada ciclo, en procesos neopláscos no mieloides. Desciende significativamente la incidencia de neutropenia febril y la necesidad de antibioterapia. Los mejores resultados se obtienen en regímenes quimioterápicos que tienen una incidencia de neutropenia febril superior al 40%. La administración en cuadros declarados de neutropenia febril (junto con los antibióticos) no parece aportar gran beneficio clínico, salvo casos de neutropenia profunda y prolongada e infección grave.

    • Neutropenia por otros medicamentos. Los GM-CSF se están ensayando en la neutropenia asociada a tratamientos con ganciclovir en enfermos de SIDA. En fase más experimental se encuentra el tratamiento de la agranulocitosis por el antipsicótico clozapina.

    • Neutropenias crónicas. Los CSF pueden aumentar los recuentos de neutrófilos y disminuir la incidencia de infecciones en casos de neutropenia cíclica, congénita o idiopática. La eficacia y seguridad del tratamiento crónico está aún por determinar.

    • Trasplantes autólogos de médula ósea. Lenogastrim ha demostrado reducir significativamente la duración de la neutropenia y complicaciones asociadas en pacientes con neoplasia maligna no mieloide sometidos a trasplante autólogo o alogénico de médula ósea. Este tipo de preparados tienden a acelerar la recuperación de la función mieloide. La cifra de 500 neutrófilos o más por mm3 se alcanza a los 18 días, comparado con unos 24 días con placebo. Se reduce la incidencia de episodios febriles y necesidad de antibióticos, aunque queda un periodo de alto riesgo en las primeras semanas. El tratamiento no afecta a la producción de eritrocitos o plaquetas, que siguen haciendo necesarias las transfusiones.

    • Anemia aplástica y síndromes mielodisplásticos. En fase de investigación. Los resultados son positivos pero no demasiado satisfactorios. En anemia aplástica pueden responder bien los casos leves a moderados, pero en todos los casos el efecto es transitorio y obliga al tratamiento crónico. Como en el caso anterior, la terapia no tiene influencia en la producción de eritrocitos y plaquetas. En los síndromes mielodisplásticos hay un problema sin resolver aún: si el tratamiento con CSF favorece la progresión a cuadros leucémicos.

    * Evento cardiovascular es: muerte de causa cardiovascular, reinfarto no mortal o accidente vascular cerebral no mortal.

    * El fosinoprilo no tiene radical carboxilo, sino un grupo de ácido fosfínico. Sin embargo se diferencia muy poco del enalaprilo y congéneres, y lo incluimos entre ellos a todos los efectos prácticos.

    Acido acetil
    salicílico

    Sin
    insuficiencia
    cardíaca

    Con
    insuficiencia
    cardíaca

    Función
    ventricular Izq.
    intacta

    Función
    ventricular Izq.
    disminuida

    Ligera

    Moderada
    o severa

    Beta-
    bloqueante

    Beta-
    bloqueante + IECA

    Beta-
    bloqueante
    + IECA +
    Diurético

    IECA +
    Diurético