Farmacología

Farmacia. Enfermedades infecciosas. Antibióticos beta-lactámicos. Aminoglucósidos. Glucopéptidos. Aplicaciones terapeúticas. Macrólidos. Lincosamidas. Tetraciclínas. Cloranfenicol. Microbacterias. Antifúngicos. Antivíricos. Desinfectantes

  • Enviado por: María B
  • Idioma: castellano
  • País: España España
  • 213 páginas

publicidad
cursos destacados
Problemas resueltos: Recta tangente a una curva
Problemas resueltos: Recta tangente a una curva
En este curso se resuelve una serie de problemas muy interesantes relacionados con la recta tangente a una curva. Ver más información

Estructura Atómica y Tabla Periódica
Estructura Atómica y Tabla Periódica
En este curso abordaremos las bases de la estructura atómica y trataremos de forma sencilla conceptos mecanocuánticos...
Ver más información

publicidad

TEMA 17

FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

PRINCIPIOS GENERALES. ANTIBIÓTICOS: Clasificación, resistencia, selección y asociaciones. USO PROFILÁCTICO.

Procesos Infecciosos: enfermedades producidas por agentes patógenos vivos.

Se investiga sobre sustancias que pudieran actuar frente a las infecciones destruyendo o dificultando el desarrollo de estos agentes patógenos.

En el siglo XX, el estudio de los fármacos antiinfecciosos ha sido el más importante.

La farmacología antiinfecciosa se basa en la toxicidad selectiva, es decir, las sustancias que empleamos para el tratamiento de las infecciones son capaces de destruir o lesionar específicamente los agentes patógenos vivos sin presentar efectos tóxicos sobre el huésped.

La terapéutica antiinfecciosa comienza con la síntesis de las sulfamidas en 1936, hasta entonces la terapéutica antiinfeciosa se basaba en el uso o en la acción de los iones metálicos (por ejemplo el mercurio), estos eran nocivos para el agente infectante pero también eran tóxicos para el organismo humano.

La edad de oro del tratamiento antiinfeccioso comenzó con la producción de la penicilina en 1941.

Antibiótico: son sustancias químicas producidas por varias especies de microorganismos que suprimen el crecimiento de otros microorganismos y que incluso pueden producir su destrucción.

Actualmente el término antibiótico se ha extendido y se incluyen también agentes antibacterianos obtenidos por síntesis química, como por ejemplo las sulfamidas o las quinolonas.

Antimicrobiano: término genérico que define tanto a los componentes obtenidos de forma natural o biosintética como también incluye aquellos obtenidos por síntesis química.

ACTIVIDAD DE UN FÁRMACO ANTIINFECCIOSO

La actividad la definimos por:

ESPECTRO ANTIBACTERIANO: conjunto de agentes patógenos que son aceptados por las concentraciones de antibióticos que se pueden alcanzar en el paciente sin que induzcan toxicidad.

  • Antibiótico de amplio espectro: aquel antibiótico que es capaz de influir sobre muchos tipos de bacterias. Ejemplo: tetraciclínas.

  • Antibiótico de espectro reducido: aquel antibiótico que sólo es capaz de influir sobre unos pocos tipos de bacterias. Ejemplo: penicilina.

La inmensa mayoría actúa sobre numerosas bacterias y numerosas bacterias son afectadas por varios antimicrobianos, esto nos lleva a hacer una selección del antibiótico con el fin del beneficio del paciente.

Actualmente ha aparecido el problema de la resistencia de los microorganismos a los antibióticos.

ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA

Los agentes antimicrobianos se comportan como:

  • Bactericidas: producen la muerte de los agentes antiinfecciosos.

    • Beta- lactámicos.

    • Aminoglucósidos.

    • Rifampicina.

    • Vancomicina.

    • Polimisinas.

    • Fosfomicinas.

    • Quinolonas.

    • Nitrofurantoinas.

    • Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano pero el microorganismo permanece viable, de forma que una vez suspendido el antibiótico el microorganismo puede volver a recuperarse y volver a multiplicarse. Las bacterias sobreviven pero no se multiplican. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado.

      • Tetraciclínas.

      • Cloranfenicol.

      • Macrólidos.

      • Lincosamidas.

      • Sulfamidas.

      • Trimetropil.

      • El hecho de que actúen como bactericidas o bacteriostáticos depende del mecanismo de acción y además de:

        • La concentración que se alcanza en el sitio de la infección.

        • Tipo de germen.

        • Tiempo de acción.

        • Fase de crecimiento de la bacteria.

        Ejemplos:

        Beta- lactámicos, solamente son bactericidas cuando la bacteria se encuentra en fase de crecimiento.

        Polimisinas, son bactericidas en cualquiera de las fases.

        Hay agentes que consideramos bactericidas que en determinadas ocasiones pueden tener efecto bacterioestático.

        Concentración Mínima Inhibitoria (CMI): menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 horas de incubación.

        Concentración Mínima Bactericida (CMB): menor concentración de antibiótico capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 de incubación.

        De acuerdo con estos parámetros se clasifica la sensibilidad de un germen frente a un antibiótico en función de sus respectivos CMI.

        OBJETIVO DE LA TERAPÉUTICA ANTIINFECCIOSA

        Conseguir una concentración en tejidos del antibiótico que supere a las CMI.

        Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es sensible a un antibiótico cuando las infecciones causadas por esta bacteria y tratada con las dosis habituales del antibiótico responden satisfactoriamente.

        • Resistente: cuando es improbable un buen resultado terapéutico con las dosis máximas.

        • Moderadamente sensibles: las cepas bacterianas exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminación.

        Junto al factor concentración vamos a considerar el factor tiempo, es decir, duración del tiempo de contacto dl antibiótico con el germen.

        Son importantes las propiedades farmacocinéticas del antibiótico como las constantes de distribución y eliminación, estas constantes nos marcarán el ritmo de administración del antibiótico.

        Es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantienen durante un tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al antibiótico, este efecto se denomina efecto posantibiótico (PAE), se observó poco tiempo después de haber introducido la penicilina en terapéutica antiinfecciosa, se comprobó que los estafilococos expuestos a penicilina durante un tiempo y después transferidos a un medio de cultivo limpio no recuperaban su crecimiento normal hasta que pasaban de 1-3 horas. Para la mayor parte de antibiótico de acción bacteriana en el efecto posantibiótico está la base para la administración de antibiótico de semivida de eliminación corta con intervalos de administración de 12-24 horas. Este efecto parece que se da más en aquellos antibióticos cuyo mecanismo de acción es la inhibición de síntesis de proteínas bacterianas.

        CLASIFICACIÓN (mecanismos de acción):

        La mayoría de los antibióticos actúan sobre sistemas enzimáticos, estos rigen funciones importantes para las bacterias.

      • Inhibición de la síntesis de la pared celular en fases diversas de la síntesis: la pared celular bacteriana contiene un mucopéptido denominado peptidoglicano que es inhibido por el antibiótico, porque inhibe los sistemas enzimáticos que intervienen en la síntesis de peptidoglicano. Se fija a la pared y cuando se divide la bacteria aparecen defectos en la pared. El microorganismo sufre osmoticamente, penetra líquido en su interior y se destruye.

        • Penicilina.

        • Cefalosporinas.

        • Bacitracina.

        • Fosfomicina.

        • Cicloserina.

        • Vancomicina.

        • Desintegración de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular.

          • Polimisinas.

          • Anfotericina B.

          • Nistatina.

          • Esta membrana celular hace que existan sistemas enzimáticos vitales para la bacteria, la membrana plasmática rige la entrada de elementos nutritivos.

          • Inhibición de la síntesis de proteínas por actuar sobre los ribosomas.

            • Cloranfenicol.

            • Tetraciclínas.

            • Aminoglucósidos.

            • Eritromicina.

            • Lincosamidas.

            • Interferencia en la síntesis y /o metabolismo de los ácidos nucleicos.

              • Rifampicina.

              • Quinolonas.

              • Metronidazol.

              • Antiviricos.

              • Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico.

                • Sulfamidas.

                • Sulfonas.

                • Pirimetamina.

                • Trimetoprina.

                • RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS A LOS AGENTES ANTIBIÓTICOS

                  Resistencia: es la susceptibilidad disminuida o nula de una cepa bacteriana a un determinado agente bacteriano. Se vio después del empleo de las sulfamidas y antibióticos y el desarrollo bacteriano a antibióticos, amenaza la salud mundial. Es la principal causa de que hayan aumentado el número de bacterias. Podemos decir que la resistencia es el abuso o mal empleo de los antibióticos.

                  • Resistencia natural: la presenta cada especie de forma primaria.

                  Ejemplo: micobacterio tuberculosis es insensible a las tetraciclínas.

                  • Resistencia adquirida: se produce en especies bacterianas sensibles a un antibiótico, se vio que algunas cepas perdían sensibilidad como consecuencia del contacto entre el germen y l antibiótico.

                  • Resistencia cruzada: aparece simultáneamente con el uso de varios antibióticos del mismo grupo con estructura similar. Ejemplo: penicilina (resistente a todas las penicilinas).

                  La resistencia a agentes antimicrobianos puede ser de origen genético o no genético:

                  • Origen genético: dos subgrupos;

                  • Cromosómica: debida a mutaciones en la secuencia de nucleótidos del cromosoma bacteriano, aparición tardía, son necesarias varias generaciones para que la bacteria adquiera una resistencia real.

                  • Extracromosómica: la más frecuente, mediada por material genético extracromosómico, plásmidos y transposones y se transmite fácilmente de una bacteria a otra.

                  Este tipo de resistencia se llama en varios o múltiples escalones. Ejemplo: germen estreptococo neumoniae presentaba sensibilidad a la penicilina. El

                  Estafilococo Aureus es resistente a múltiples antibióticos.

                  • Plásmidos: pequeñas partículas de ADN extracromosómicas, se hayan libres en el citoplasma, se replican de forma autónoma. Pueden integrarse dentro del cromosoma bacteriano, esto es su transmisión.

                  • Transposones: fragmentos de ADN más simple e incapaz de replicarse de forma autónoma.

                  • Origen no genético: aquella que depende de las características metabólicas o estructuras de algunos organismos que pueden hacerlo más resistente.

                  SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO

                  Conocer toxicidad y características. No nos debe extrañar que los antibióticos se utilicen de forma incorrecta, esto favorece a la resistencia de las bacterias, disminuye la eficacia terapéutica, aumento de la incidencia de efectos adversos, sobreinfección. El costo es mayor porque si conocemos muchos los antibióticos las empresas nos venden lo que quieren.

                  Los factores a tener en cuenta a la hora de la elección son:

                  • Etiología de la fiebre: antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es necesario saber la etiología de la fiebre, a veces puede ser una infección no tratada con antibióticos como la vírica. Una vez tengamos confirmada la etiología, debemos mirar datos bacteriológicos y clínicos. Una vez establecido el diagnostico de aproximación y esperamos por los resultados bacteriológicos, iniciamos el tratamiento empírico con el antibiótico más eficaz y menos tóxico, valorar la posibilidad de usar una asociación de antibióticos cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos órganos. Cuando ya tengamos los datos bacteriológicos, vemos la posibilidad de cambiar el antibiótico. Si la evolución del paciente no es favorable también debemos cambiar el antibiótico. Si el germen es sensible a varios antibióticos, preferentemente usar bactericidas que bacteriostáticos, se prefieren antibióticos de espectro reducido, tener en cuenta también la toxicidad y precio.

                  • Sitio de infección: factor más importante, condiciona la dosis y la vía de administración. Se debe conseguir que las concentraciones de antibiótico en el sitio de la infección alcancen como mínimo la CMI para el germen productor de esa infección. La concentración que alcanza un fármaco en un determinado tejido depende de la vascularización, liposolubilidad, grado de ionización, y si se produce o no la inactivación por la presencia de pus o fibrina. Tener en cuenta que hay antibióticos que atraviesan mal la barrera hematoencefálica como los beta- lactámicos, los aminoglucósidos, la eritromicina, vancomicina, etc. En la meningitis la permeabilidad de la barrera aumenta y con algunos de estos antibióticos se alcanzan concentraciones terapéuticas como la penicilina G y cefalosporina de tercera generación. A veces es necesario recurrir a la vía intratecal o intraventricular por ejemplo con los aminoglucósidos. Atraviesan bien el cloranfenicol, las sulfamidas, isoniacida, rifampicina y cotrimosazol. La penetración de la barrera es más fácil en recién nacidos.

                  • Edad: influye modificando las características farmacinéticas del antibiótico variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones tóxicas del antibiótico. La función renal con la edad, en el prematuro y recién nacido disminuye, se normaliza entre los 3 y 3 meses y vuelve a disminuir cuando el organismo envejece. Escasa capacidad metabólica del recién nacido.

                  Ejemplo: inactiva el cloranfenicol, con dosis habituales se puede desencadenar el síndrome del niño gris.

                  También las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina por la bilirrubina plasmática, pudiéndose producir hiperbilirrubinemia (ictericia nuclear).

                  Las tetraciclínas, evitarlas en el embarazo, presentan gran afinidad por el tejido óseo y el tejido dentario en formación, por lo que se pueden afectar el crecimiento y desarrollo de estas estructuras de forma irreversible. Evitar también en la infancia.

                  La capacidad metabólica del hígado esta reducida en el anciano, la hepatotoxicidad a la isoniacida (para la tuberculosis) aumenta con la edad.

                  La edad contribuye a que haya variaciones en la secreción ácida del estómago, estas variaciones condicionan la absorción de algunos antibióticos que pueden ser inactivados a pH ácido. La acidez gástrica es menor en menores de 3 años, la aclorhidria se eleva a partir de los 40 años. Si la penicilina G es inactivada por la acidez, la absorción de este antibiótico y otros beta-lactámicos por vía oral, puede estar aumentada en niños pequeños y también en algunos ancianos.

                  • Embarazo y lactancia: los antimicrobianos atraviesan en mayor o menor grado la barrera placentaria. Las penicilinas, exceptuando la ticarcilina, las cefalosporinas y la eritromicina, no son teratógenas. El metronidazol (flagyl) y la ticarciclina son teratógenas en animales. Las tetraciclinas no deben usarse en el embarazo porque los niños pueden aparecer con dientes amarillos porque estas se unen al esmalte formando un quelato y este quelato puede producir hipoplasia en el esmalte con hoyos y susceptibilidad a las caries. Deben evitarse después del quinto mes de embarazo y en niños hasta los 7 años de edad. Los aminoglucósidos pueden llegar a lesionar la función auditiva del feto, aunque solamente se ha demostrado para el caso de la estreptomicina, porque esta se administraba a madres con tuberculosis durante un tiempo prolongado. Los antibióticos pasan a la leche, las concentraciones son menores que las concentraciones del plasma materno, aunque su concentración sea menor se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y ácido nalidisico porque pueden producir procesos hemolíticos en aquellos lactantes que presenten un déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, evitar el cloranfenicol y el metronidazol en los lactantes porque pueden producir lesiones neurológicas.

                  • Función renal: si un antibiótico es eliminado por el riñón y el paciente padece insuficiencia renal existe peligro de sobredosificación. Para evitar esto, reducimos la dosis o aumentamos el intervalo entre las dosis.

                  • Función hepática: en el caso de insuficiencia hepática reducir la dosis de antibióticos que se eliminen por vía hepática como el cloranfenicol, los macrólidos y las lincosamidas. La semivida de la rifampicina y de la isoniacida está prolongada en pacientes con cirrosis.

                  • Peculiaridades idiosincrásicas: son peculiaridades genéticas o metabólicas que influyen sobre el comportamiento terapéutico o tóxico del antibiótico. Ejemplo: la isonicacida tiene tendencia a producir neurotoxicidad. La administración intramuscular de antibióticos en el enfermos diabéticos presenta una menor biodisponibilidad.

                  • Factores locales que pueden impedir una adecuada respuesta al tratamiento:

                    • Presencia de pus o tejido necrótico, supone una dificultad para que el antibiótico alcance la concentración suficiente en el sitio de la infección, en la mayoría de los casos se requiere la limpieza de la zona quirúrgica.

                    • Presencia de algún proceso obstructivo, dificulta la llegada del antibiótico al lugar de la infección.

                    • Presencia de cuerpos extraños, puede contribuir a mantener la infección.

                    • Presencia de microorganismos anaerobios o gérmenes que puedan reducir la actividad de algunos antibióticos.

                  ASOCIACIONES DE ANTIBIÓTICOS

                  Por principio es preferible un único antibiótico para el tratamiento de una infección.

                  Las ventajas de utilizar un único antibiótico son:

                  • Se evitan riesgos tóxicos innecesarios.

                  • Se reduce el costo.

                  • Disminuye la posible aparición de resistencias, aunque en casos de resistencia por un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario. Ejemplo: tratamiento para la tuberculosis.

                  Situaciones en las que está justificada la asociación de antibióticos:

                • Para impedir la aparición de resistencias a antibióticos: la utilidad de antibióticos en casos de infección por micobacterias (tuberculosis o lepra) o micobacterias atípicas.

                • Como terapéutica inicial: en pacientes inmunodeprimidos, con infecciones graves, o enfermedades con etiología desconocida para cubrir ampliamente su espectro.

                • En infecciones mixtas: como infecciones peritoneales, pélvicas, accesos cerebrales o infecciones en inmunodeprimidos.

                • Para reducir la toxicidad: la dosis completa de un antibiótico va a producir un efecto tóxico. Para reducir el riesgo de toxicidad disminuimos la dosis completando su efecto con otro antibiótico.

                • Producción de sinergias: cuando la combinación de dos antibióticos es mayor que la suma de ambos por separado. Ejemplo: dos antibióticos bactericidas.

                • PROFILAXIS CON ANTIBIÓTICOS

                  Uno de las principales causas el consumo exagerado de antibióticos es su utilización con fines profilácticos. El uso excesivo de antibióticos puede causar problemas de creación de resistencias o toxicidad, tenemos que plantearnos si va a ser útil la profilaxis. Nos debemos hacer una idea del consumo de antibióticos profilácticos, del 30 al 50 % de los antibióticos se dan más bien para evitar más que para tratar una enfermedad.

                  • Profilaxis quirúrgica: prevenir la aparición de infecciones como consecuencia de una intervención quirúrgica. Ha de hacerse teniendo en cuenta una serie de normas:

                    • Si hay un riesgo importante de contaminación o infección postoperatoria. En caso de cirugía limpia y salvo alguna excepción no está justificada.

                    • A la hora de elegir el antibiótico se deben tener en cuenta los gérmenes que con mayor probabilidad se encuentran en el lugar de la intervención quirúrgica.

                    • Es fundamental que en el momento de la IQ existan concentraciones tisulares eficaces del antibiótico elegido.

                    • El objetivo de la profilaxis es proteger durante la IQ y en el postoperatorio inmediato, la administración de antibiótico debe limitarse al periodo más breve posible y más inmediato al comienzo de la IQ. En un IQ larga se recomienda una dosis de antibiótico a las 4 horas de la primera dosis. En el caso de cirugía sucia se debe seguir durante 5 o 10 días después de la IQ.

                    • No deben utilizarse profilácticamente los antibióticos más potentes y más eficaces en el tratamiento de la profilaxis quirúrgica.

                    • Es importante que cada hospital tenga protocolos de profilaxis para reducir gastos, evitar resistencias y aumentar la eficacia.

                    • Elección del antibiótico.

                  TEMA 18

                  ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS

                  El origen data de 1928, cuando Ileming descubrió que un hongo de género penicilium producía una sustancia, la penicilina, capaz de inhibir el crecimiento del estafilococo aereus.

                  La cefalosporina, origen en 1948, Boteu obtuvo a partir de un hongo (cefaloporium acremonium) una sustancia que era activa frente al Estafilococo Aureus.

                  La cefalosporina es el antibiótico más utilizado en química. Su importancia se debe a diversos factores:

                  • Potente acción antibacteriana de carácter bactericida.

                  • Amplio espectro alcanzado por muchos derivados.

                  • Se debe a la existencia de preparados que resisten la inactivación enzimática causada por la bacteria, la síntesis de inhibidores enzimáticos con o sin actividad bacteriana.

                  • Presencia de características farmacocinéticas favorables, buena absorción oral y buena difusión tisular y algunos alta semivida plasmática.

                  • En general producen pocos efectos adversos.

                  • Clasificación y Características físico - químicas:

                  El nombre se debe a un anillo de beta- lactámico en la molécula de todos los derivados.

                  En la penicilina, el ácido 6 aminopenicilinico es el núcleo responsable de su actividad biológica. Se asocian cadenas muy variadas dando lugar a otras penicilinas.

                  Núcleo responsable, el ácido 7 aminocefalosporámico, a él se unen distintas cadenas laterales y dependiendo de la naturaleza de estas tenemos las distintas cefalosporinas.

                  PENICILINA.

                  • Clasificación:

                • Naturales:

                • Penicilinas de acción rápida y corta: sales solubles de metales alcalinos.

                  • Penicilina G sódica o bencilpenicilina sódica.

                  • Penicilina G potásica o bencilpenicilina potásica.

                  • Penicilinas de acción lenta y prolongada: sales insolubles o poco solubles, penicilinas de depósito.

                    • Penicilina procaína o bencilpenicilina procaína.

                    • Penicilina G benzatina o bencilpenicilina benzatina.

                  • Penicilinas ácido resistentes: son inactivadas por hidrólisis en el medio ácido gástrico. Se introdujeron modificaciones en su molécula.

                  • Penicilinas V o fenoximetilpenicilina: insoluble en medio ácido, soluble en medio alcalino. No se destruye por el jugo gástrico. Se absorbe en el intestino delgado y se administra por vía oral.

                  • Penicilinas que resisten a la acción enzimática de beta-lactamasas: estas son producidas por gérmenes como E. Coli, pseudomonas aureginosas. Penicilinas que resistieran la acción enzimática de las beta- lactamasas producidas por los gérmenes.

                    • Meticilina.

                    • Penicilinas isosazólicas: cloxacilina y dicloxacilina.

                  • Penicilinas con mayor amplio espectro o espectro ampliado: aumenta su espectro a Gram (-). Estas se llaman aminopenicilinas. Sus representantes son:

                    • Ampicilina.

                    • Amoxicilina.

                    Estas penicilinas tienen grandes ventajas farmacocinéticas, buena absorción oral, alta semivida.

                  • Otras:

                  • Carboxipenicilinas: carbenicilina y ticarcilina.

                  • Ureidopenicilinas: azlocilina, mezlocilina, piperacilina.

                  • Con ellas se consiguió ampliar el espectro, algunas de ellas presentan actividad frente a pseudomonas.

                  • Más penicilinas: penicilinas resistentes a la inactivación enzimática por beta- lactamasas de muchas bacterias Gram (-) especialmente enterobacterias. Representante: temocilina (activa frente a beta- lactamasas).

                  • CEFALOSPORINA.

                    • Clasificación: durante los 80 hubo un crecimiento explosivo de estos antibióticos. Clasificación por generación, se basa en características generales de actividad antimicrobiana.

                  • Cefalosporina de primera generación: activas frente a bacterias Gram (+), actividad similar a penicilinas como la meticilina. Presentan escasa acción a bacterias Gram (-).

                    • Cefalotina.

                    • Cefazolina.

                    • Cefalexina.

                    • Cefaclor.

                  • Cefalosporina de segunda generación: presentan actividad a gérmenes Gram (+) y anaerobios. Resistentes frente a determinadas beta- lactamasas.

                    • Ceforoxima.

                    • Cefonicida.

                  • Cefalosporina de tercera generación: estas presentan espectro antibacteriano frente a gérmenes Gram (-) y pseudomonas aureginosas. Mayor actividad y estabilidad frente a beta- lactamasas. Sin embargo son menos activas frente a microorganismos Gran (+).

                    • Cefotaxima.

                    • Ceftriaxona.

                    • Ceftazidima.

                    • Cefoperazona.

                  • Cefalosporina de cuarta generación: activas frente a Gram (-). No sacrifican la actividad frente a organismos Gram (+) como Estafilococo Aureus.

                    • Cefepina (maxipine).

                  • Cefalosporina de larga duración: aquellas que pueden administrarse una o dos veces al día. Ventajas de administración e implica una reducción en coste de trabajo y material. Produce menos trastornos al paciente. Paso más importante en el desarrollo de estas, se produjo en 1975, la cefotaxima, presenta características diferenciadas importantes frente a los fármacos anteriores. Estabilidad frente a beta- lactamasas. Mayor facilidad de penetración en las bacterias. Mayor espectro antibacteriano.

                    • Cefonicida (segunda generación).

                    • Ceftriaxona (tercera generación).

                    Las cefalosporinas de tercera generación presentaban el problema de mecanismos de resistencia.

                    Las cefalosporinas de cuarta generación el perfil es mucho más equilibrado porque penetran a mayor velocidad y presentan mayores concentraciones en el espacio periplástico de las bacterias Gram (-).

                    MONOBACTÁMICOS : Aztreonan.

                    Se caracterizan por la presencia de un anillo beta- lactámico monocíclico, a este anillo se unen diferentes radicales que confieren a la molécula una alta resistencia frente a la inactivación por beta- lactamasas de bacterias Gram (-) (enterobacterias, pseudomonas).

                    El representante es el Aztreonan. Presenta acción bactericida frente a gérmenes aerobios Gram (-). El mecanismo de acción es igual que el resto de los beta- lactámicos, impide la formación del último paso de la formación de la pared bacteriana. Es resistente a la hidrólisis por beta- lactamasas.

                    CARBAPENEMES: Imipenem y Meropenem.

                    Estos dos antibióticos son los agentes disponibles más activos in vitro frente a una gran variedad de bacterias. El Imipenem se comercializa en combinación con otra sustancia llamada cilastina, la cilastina inhibe la degradación del Inipenem por una enzima renal, concretamente la dihidropeptinasa renal (DHP- 1). El nombre de Imipenem + cilastina es Tienan.

                    El Meropenem, la diferencia está en que le confiere resistencia a la degradación de DHP- 1, no requiere la adicción de un inhibidor de la DHP- 1.

                    INHIBIDORES DE BETA- LACTAMASAS: Ácido Clavulánico, Sulbactan y Tazobactam.

                    Estos componentes presentan una estructura química análoga a los beta- lactámicos, se comportan como inhibidores competitivos de ciertas beta- lactamasas, es decir, pueden unirse a las beta- lactamasas y las inactivan, evitando la destrucción de los antibióticos beta- lactámicos.

                    Los inhibidores son, el ácido clavulánico, el Sulbactan y el Tazobactam. Estos tres componentes presentan escasa o nula actividad antimicrobiana pero son estables frente a beta- lactamasas y presentan una afinidad por las beta- lactamasas superior a la de los antibióticos beta- lactámicos. Estos inhibidores no amplían el espectro antibacteriano sino que restauran una actividad que se había perdido por la aparición de enzimas inactivadoras.

                    Este fenómeno ha encontrado una aplicación clínica: las asociaciones de antibióticos.

                    • Ácido Clavulánico + Amoxicilina = Augmentine.

                    • Sulbactan + Ampicilina.

                    • Tazobactan + Piperaciclína = Tazocel.

                    • Mecanismo de acción de los beta- lactámicos:

                    Acción bactericida. Inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana, la inhiben en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular. El peptidoglicano presenta una estructura de enrejado altamente entrecruzado, esta estructura confiere una gran rigidez a la pared bacteriana, la pared es esencial para el crecimiento y desarrollo de las bacterias. La pared bacteriana no existe en las células humanas. Esta pared rodea a la membrana citoplasmática y confiere a la bacteria la resistencia necesaria para soportar sin romperse la alta presión osmótica que existe en su interior. Esta pared tiene otras funciones en la bacteria como:

                    • Participa en la morfología y en los procesos de división celular.

                    • Participa en los procesos de transporte de sustancias.

                    • Participa en la capacidad patógena y antigénica de las bacterias.

                    Hay endotoxinas incorporadas a algunas estructuras de la pared bacteriana.

                    • Mecanismo de Resistencia bacteriana:

                  • Producción de beta- lactamasas:

                  • Es el mecanismo fundamental en el desarrollo de resistencia a los antibióticos beta- lactámicos. Consiste en la síntesis por parte de las bacterias de unas enzimas denominadas beta- lactamasas, esta enzimas son de naturaleza proteica e hidrolizan el enlace amida del anillo beta- lactámico, como consecuencia el antibiótico se inactiva y pierde su eficacia.

                  • Otros mecanismos de resistencia:

                  • Por alteraciones en las porinas, que originan una reducción de la permeabilidad de la pared bacteriana a los antibióticos beta- lactámicos.

                  • Porinas: la membrana externa de la bacteria funciona como una barrera impermeable para algunos antibióticos , hay ciertos antibióticos de carácter hidrófilo que tienen tamaño pequeño y difunden por los canales accesos, estos están formados por proteínas denominadas porinas.

                    Algunas cepas de la pseudomona que han presentado resistencia a los beta-lactámicos la podemos explicar por déficit de porinas, como consecuencia hay una baja permeabilidad de la membrana externa a estos antibióticos.

                  • Por modificaciones en los PBP, y en consecuencia, en la afinidad de distintas beta- lactámicos.

                  • PBP: son proteínas fijadoras de penicilinas, son proteínas enzimáticas que participan en las últimas fases de la síntesis de peptidoglicano y tienen papeles específicos en la morfología y en la multiplicación de las bacterias.

                    La mayoría de las bacterias contienen PBP. Los antibióticos no pueden destruirlas ni inhibirlas.

                    Existen varios mecanismos de resistencia que pueden explicarse por modificaciones en los PBP.

                    • Actividad Antibacteriana:

                    • Gran afinidad de la penicilina G sobre Gram (+) y algunas bacterias anaerobias (exceptuando bacteroides fragilis).

                    • Escasa sensibilidad de Enterococus Fecalis a los beta- lactámicos. Ninguna cefalosporina presenta sensibilidad frente al Enterococus Fecalis.

                    • El amplio espectro que cubren las penicilinas que presentan actividad antipseudomona, como la carbenicilina, la ticarciclina y la ureidopenicilina.

                    • Cefalosporinas de primera generación sobre Gram (+) incluido el Estafilococo Aureus sensible a la cloxacilina. Son la llamadas metilcilinsensibles.

                    • Gran actividad que presentan algunas cefalosporinas de tercera generación sobre pseudomonas aureginosa como por ejemplo la ceptacilina. La de cuarta generación es la cefepina que presenta esta misma actividad.

                    • Muchas penicilinas (la G y antipseudomona) presentan actividad sobre gérmenes anaerobios a excepción del bacteroides fragilis, este es sensible a las ureidopenicilinas y carbapenemes.

                    • Cefalosporina de tercera generación (cefotaxima y ceftriaxona) el espectro es mayor que la demás, está incluido el germen neisseria meningitidis.

                    • Actividad de los monobactámicos limitada a las bacterias aerobias Gram (-), su espectro es comparable al de los amoniglucósidos.

                    • Características Farmacocinéticas:

                    Se administra por vía parenteral. Buena absorción por vía oral con la amoxicilina, cloxicilina y cefaclor.

                    Todas las cefalosporinas de larga duración requieren administración por vía parenteral (IM o IV) y también todos los monobactámicos y carbapenemes comercializados hasta el día de hoy.

                    • Distribución:

                    Existen diferencias en el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas que va a repercutir en el paso de fármacos a través de la membrana por lo tanto repercute en la difusión y eliminación de estos fármacos.

                    Las cefalosporinas presentan un alto porcentaje de unión. El Aztreonan un 60 % de unión a proteínas plasmáticas.

                    Es general la distribución es bastante buena, alcanzan concentraciones altas en pericardio, líquido pleural, líquido sinovial, tracto geniturinario, secreciones bronquiales, bilis, etc.

                    El paso al SNC en condiciones normales es escaso, pero aumenta cuando hay inflamación meníngea (el paso es bueno y se pueden utilizar los beta- lactámicos).

                    La cefotaxima, la ceftriaxona y la ceptacidina son útiles para el tratamiento de las meningitis por Gram (-).

                    Todos los beta- lactámicos atraviesan la barrera placentaria y debido a su escasa toxicidad son los fármacos de elección en el caso de infecciones durante el embarazo.

                    • Metabolismo y Excreción de los beta- lactámicos:

                    La mayoría se eliminan por la orina sin metabolizar. La excreción renal de las penicilinas se produce por:

                    • Procesos de filtración.

                    • Secreción tubular.

                    En el caso de las cefalosporinas hay variaciones.

                    En el caso de algunos beta- lactámicos sufren el proceso de desacetilación, estos dan ligar a metabolitos y pueden tener diferentes grados de actividad antibacteriana.

                    Ejemplo: cefotaxima desacetilcefotaxima (metabolito que tiene actividad antibacteriana, tiene una semivida plasmática ligeramente mayor).

                    La eliminación renal de la ceftazidima (Forton, para el tratamiento de infecciones producidas por pseudomonas) y de la ceftriaxona se produce exclusivamente por filtración glomerular.

                    Hay beta- lactámicos que alcanzan concentraciones superiores a las plasmáticas en la bilis. Ejemplo: piperacilina, cefazolina.

                    La ceftriaxona su eliminación por vía biliar es muy importante, las consecuencias es que al eliminarse a través de la bilis estos beta- lactámicos son útiles para infecciones localizadas en vías biliares.

                    Los procesos de secreción son inhibidos por la probenecida, si se administran conjuntamente antibióticos beta- lactámicos + probenecida se va a prolongar la semivida plasmática de los antibióticos beta- lactámicos. Hay que tener en cuenta que la probenecida compite con estos antibióticos por los puntos de unión a la albúmina plasmática, por lo tanto, la administración simultanea, va a aumentar la cantidad libre en sangre del antibiótico, y como consecuencia se van a favorecer los procesos de difusión.

                    El Imipenem es hidrolizado por una enzima renal, está localizada en las células del túbulo proximal renal, lo que hace es que destruye el anillo beta- lactámico, cuando rompe da lugar a un metabolito inactivo que se elimina por la orina.

                    Si administramos simultáneamente Imipenem + cilastina (inhibidor de la dipeptidasa renal) se aumenta la recuperación urinaria del Imipenem.

                    El Meropenem no es inactivado por esta enzima renal, por lo tanto, no requiere que se asocie con cilastina.

                    En cuanto a la dosificación se dice que el intervalo de administración de una antibiótico deber ser 4 veces la semivida plasmática en el caso de infecciones graves y de 6 veces la semivida plasmática para infecciones de gravedad moderada.

                    La semivida plasmática puede modificarse en diferentes situaciones fisiopatológicas, a veces van acompañadas de variaciones en los mecanismos de eliminación, en el caso de una insuficiencia renal hay un aumento de la semivida plasmática, por ello se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo de administración.

                    Ejemplo: en el caso de la ceftriaxona no afecta porque su eliminación es por vía biliar.

                    • Reacciones Adversas:

                    En general son antibióticos muy bien tolerados. Aunque se han descritos numerosos efectos adversos:

                    • Penicilinas: el efecto secundario más importante son las reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser:

                    • Aparición inmediata: 2- 30 minutos después de la administración.

                    • Aparición acelerada: entre 1 hora y 72 horas después de la administración.

                    • Aparición tardía: después de la 72 horas de la administración.

                    Todas son de gravedad variable, puede ocurrir desde una erupción cutánea hasta una reacción anafiláctica. El porcentaje de pacientes que sufren sensibilidad se sitúa entre el 1 y el 5 % incluimos todos las reacciones de hipersensibilidad, sin embrago, las reacciones anafilácticas solamente aparecen en el 2 % de los pacientes y las reacciones mortales en el 0, 01 % de los pacientes.

                    Nos podemos encontrar con pacientes que dicen que son alérgicos a las penicilinas, en este caso debemos buscar una alternativa pero antes debemos averiguar la verificación. Se puede demostrar mediante la relación de pruebas cutáneas, solamente son válidas para disminuir pero no para descartar totalmente la posibilidad de que se presente una reacción anafiláctica. Siempre que sea posible debe evitarse la administración de penicilinas, si no hay más remedio tenemos la posibilidad de sensibilizar al paciente mediante la administración oral o subcutánea de cantidades pequeñas y crecientes de penicilinas y administrarla a los intervalos recomendados.

                    Las penicilinas pueden presentar además otros efectos secundarios como:

                    • Alteraciones intestinales: sobre todo diarrea, que son debidas a una sobreinfección por bacterias resistentes (incluido el Clostridium Difficile).

                    • Alteraciones hematológicas: en forma de anemia, neutropenia o alteraciones de la función de las plaquetas.

                    • Las penicilinas pueden producir una encefalopatía manifestada por mioclomías y con convulsiones clónicas o tonicoclónicas que pueden ir acompañadas de somnolencia o estupor como han ocurrido cuando se alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo, es más probable en el caso de que exista una insuficiencia renal.

                    • Cefalosporinas: la reacción destacada es la hipersensibilidad. Debido a semejanzas estructurales se pueden cruzar las reacciones. Reacciones cruzadas con penicilinas un 5-10 % de los alérgicos a penicilinas tienen hipersensibilidad a la cefalosporina.

                    Manifestaciones clínicas idénticas a las de la penicilina. Otra reacción adversa es la nefrotoxicidad, puede producir necrosis tubular, esta reacción adversa la puede presentar la cefaloridina (con dosis mayores a 4g/día) y también la cefaloquina (requiere dosis más altas). Tener en cuenta la posible potenciación del efecto nefrotóxico cuando se asocian a aminoglucósidos por vía parenteral, pueden producir dolor por vía intramuscular o tromboflebitis por vía endovenosa.

                    • Carbapenemes: el Imipenem y el Meropenem tienen escasas reacciones adversas. Pueden dar lugar a reacciones cruzadas con penicilina y cafalosporina. El Imipenem tras la administración rápida EV puede aparecer nauseas y vómitos en el 1 %. Puede producir con mayor frecuencia convulsiones (más frecuente con dosis elevadas), aunque la incidencia de convulsiones es mucho más baja que el Meropenem.

                    • Monobactámicos: tienen mayor diferencia estructural que con el resto de los beta-lactámicos. Tienen menor posibilidad de reacciones cruzadas de hipersensibilidad que el resto. Hasta el momento no se han descrito alteraciones cutáneas o reacciones anafilácticas, aún con pacientes sensibles a estos.

                    • Aplicación Terapéutica:

                    En conjunto es el grupo más importante en terapéutica antiinfecciosa. El uso abusivo creo resistencias. Elevado número de resistencia de E.Coli a amoxicilina y ampicilina. Neisseria gonorrhoeae también presenta resistencias a penicilinas, el staphylococcus aureus es resistente a la cloxacilina.

                    Se han buscado las soluciones con los inhibidores de las beta-lactamasas a antibióticos más activos.

                    Ácido clavulánico + amixicilina o ticarcilina. Sulbactan a penicilina o tazobactan a piperacilina.

                    Muy útiles en infecciones bacterianas que han presentado resistencias a las beta-lactamasas.

                    TEMA 19

                    ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS Y GLUCOPÉPTIDOS

                    Los aminoglucósidos constituyen un grupo de antibióticos importante en el tratamiento infeccioso. Actividad frete a enterobacterias (bacilos Gram - y otras bacterias Gram - como la pseudomona aureuginosa, frecuentemente presentan resistencias).

                    El primer aminoglucósido que se obtiene es la streptomicina (1944) a partir de un hongo (streptomices griseus). Su uso para el tratamiento de las tuberculosis.

                    Son:

                    • Gentamicina.

                    • Amikacina.

                    • Canamicina.

                    • Momicina.

                    • Metilmicina.

                    • Tobramicina.

                    • Mecanismo de acción de los aminoglucósidos:

                    Actúan en condiciones de aerobiosis, ejercen acción bactericida. Sabemos que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas, para ejercer su acción deben penetrar en el interior de las bacterias (proceso actico porque los antibióticos son compuestos de carácter hidrofílico, atraviesan mal las membranas bacterianas por difusión pasiva).

                    FASE I: Para que el antibiótico pase al interior de la bacteria se une a unos puntos por enlace iónico. Luego por procesos que requieren aporte de energía atraviesan la membrana celular y alcanzan el citoplasma bacteriano.

                    FASE II: Llegan al ribosoma.

                    Estas dos fases dependen del aporte de energía, no se producen en condiciones de anaerobiosis.

                    Cationes Divalentes: Mg y Ca y también la hiperosmolaridad y el pH ácido reducen la acción bacteriana de los aminoglucósidos porque inhiben el paso de antibiótico a través de la membrana celular. Todos los antibióticos en el interior de la bacteria inhiben la síntesis proteica. En los aminoglucósidos la inhibición de la síntesis proteica o sistema de proteínas anormales no son mecanismos suficientes para explicar porqué se produce la acción bacteriana de estos antibióticos. Cuando sólo inhiben la síntesis proteica tienen acción bactericida. Existen mecanismos adicionales para justificar la acción bactericida de estos antibióticos (alteración de la membrana citoplasmática, puede haber salida de nutrientes, alteración en el metabolismo y respiración celular).

                    • Resistencia Bacteriana:

                    Puede producir distintos mecanismos:

                    • Alteraciones en los puntos de unión en el ribosoma bacteriano. Disminuye la afinidad del antibiótico por el ribosoma. Se da en la streptomicina.

                    • Reducción en el acceso de aminoglucósidos al citoplasma bacteriano debido a alteraciones en el sistema de transporte.

                    • Síntesis por parte de bacterias de enzimas inactivadoras de aminoglucósidos.

                    • Actividad Antibacteriana:

                    Sobre que tipo de gérmenes actúan. El espectro es bastante semejante entre ellos. Los aminoglucósidos en general son muy activos frente a bacilos aerobios Gram (-) (pseudomona aureginosa) .A pesar de todo los aminoglucósidos son imprescindibles para infecciones graves producidas por esta bacteria.

                    Se administran aminoglucósidos + algún beta-lactámico antipseudomona para obtener efecto sinérgico.

                    También dentro del espectro hay otros gérmenes como HIB, salmonella, shigella, klebsiela.

                    Hay otros antibióticos más activos y tóxicos frente a bacterias Gram (+) exceptuando el staphylococcus aureus, en general son poco sensibles a aminoglucósidos.

                    Enterococcus, la pared se comporta como barrera imposible de traspasar por aminoglucósidos.

                    Hay que asociar antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana (beta-lactámicos o vancomicina) para obtener efecto sinérgico, aumentando la concentración intracelular del aminoglucósido.

                    Canamicina: la actividad es inferior a la gentamicina, metilmicina, tobramicina o amicacina, la canamicina no se debe utilizar en infecciones sistémicas.

                    Streptomicina: es el aminoglucósido más activo frente a mycobacterium tuberculosis. Se ha restringido para este tratamiento, no se emplea en infecciones por gérmenes bacilos Gram (-) que son sensibles al resto de aminoglucósidos, debido a esto no hay resistencias, se ha vuelto a recuperar la susceptibilidad.

                    Amikacina: es la más activa frente al mycobacterium avium-intracellulare, también frente a 5 mycobacterias atípicas.

                    Paramomicina: presenta acción activa frente a protozoos y algunas tenias.

                    • Características Farmacocinéticas:

                    Carácter básico al pH del estomago e intestino delgado, muy ionizado. Absorción casi nula, no absorción por VO. Se administra por vía IM y EV, no se unen a proteínas plasmáticas. La concentración celular difiere en los distintos tejidos, difiere a las concentraciones plasmáticas, las células del túbulo renal pueden alcanzar concentraciones superiores a las plasmáticas.

                    En el LCR la concentración está entre 10 - 20 % de la concentración plasmática, esta concentración es insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, no es concentración suficiente en infección meníngea.

                    Alcanzan concentraciones superiores en la perilinfa del oído interno y endolinfa, existe una relación entre la toxicidad auditiva y el grado de concentración que se alcanza en el oído interno.

                    También pueden alcanzar concentraciones en el feto y causar efectos adversos.

                    Los aminoglucósidos no son metabolizados, se excretan por filtración glomerular por su forma activa, a veces puede sufrir reabsorción renal.

                    • Reacciones Adversas:

                    Los aminoglucósidos presenta toxicidad elevada. Las reacciones adversas son:

                  • Ototoxicidad:

                  • La ototoxicidad clínica es detectable en el 0.15-2 % de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Alcanzan concentraciones elevadas en semivida (10-12 horas), semivida superior a la plasmática. Se manifiesta por pérdida de función auditiva, bilateral, gravedad según la dosis y mayor en tratamientos prolongados. En caso de tratamiento repetido lesión acumulativa, relacionada con la imposibilidad de recuperación de células cocleares destruidas.

                  • Toxicidad renal:

                  • Efecto nefrotóxico: aparece en el 5-20 % de los pacientes. Esta cifra es difícil de precisar porque los pacientes que lo sufren tienen algún riesgo añadido (edad avanzada, sepsis...).

                    La toxicidad renal es reversible, habitualmente aparece al cabo de varios días del tratamiento, la gravedad es importante, pero puede desaparecer después de haberlos dejado. Cuando administramos estos antibióticos es imprescindible valorar el aclaramiento de creatinina para ajustar las dosis, es mayor en edad avanzada y en pacientes con función renal dañada.

                  • Bloqueo neuromuscular:

                  • Efecto culirizante, este efecto con los aminoglucósidos se alcanza cuando las concentraciones son elevadas en la placa motriz. Se llega a esta concentración cuando el antibiótico se administra por vía EV de forma rápida o cuando la absorción es muy rápida, cuando se administra la concentración de los antibióticos aumenta en el líquido pleural o peritoneal.

                    Se debe hacer la administración de estos antibióticos en forma de infusión en un periodo de 20-20 minutos, de esta forma las concentraciones en el espacio pleural o peritoneal son más bajas.

                    Este efecto se manifiesta por una debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y ciclación de las pupilas. Este efecto puede ser potenciado por algunos fármacos como el ión Mg, toxina botulínica y en pacientes con miastenias graves. Se corrige este efecto administrando calcio por vía EV.

                  • Otros efectos:

                  • Reacciones de hipersensibilidad, si la administración es por vía oral se busca una situación in situ, como molestias gastrointestinales, síndrome de malabsorción, alteraciones hemáticas, acción teratógena por un efecto ototóxico o nefrotóxico.

                    El uso en embarazadas está restringido en general.

                    • Interacciones con los aminoglucósidos:

                    La nefrotoxicidad de los aminoglucósidos se ve potenciada si se asocia a otro fármaco potencialmente nefrotóxico.

                    La anfotelicilina B si se junta con los aminoglucósidos se ve potenciado el efecto nefrotóxico, igual que la vancomicina también con el cisplatino (ciclosporina para evitar el rechazo en trasplantes).

                    La acción de la placa motriz puede verse potenciada utilizando alfa-bloqueantes de diversa naturaleza (bloqueantes neuromuscular).

                    La neomicina por vía oral puede reducir la producción de la vitamina K por las bacterias intestinales. Se puede producir un aumento de la actividad de los anticoagulantes.

                    • Aplicación Terapéutica:

                    Medidas de administración y dosis.

                    • Vía parenteral: los aminoglucósidos casi siempre se administra por vía IM o EV porque presentan dificultades por VO, con frecuencia se utiliza en infecciones graves complicadas. La dosificación es alta y el índice terapéutico es muy estrecho. Se corre el riesgo de alcanzar concentraciones nefrotóxicas u ototóxicas. Existe una relación estrecha entre la función renal y el aclaramiento del fármaco, es fundamental valorar la función renal y de acuerdo con esto se establecen las pautas de administración, para las dosis y también los intervalos de administración. Es conveniente controlar individualmente los niveles plasmáticos haciendo una monitorización de su concentración. En los últimos años se hacen estudios con el fin de analizar la eficacia y toxicidad, se administra sobre todo la gentamicina en dosis única diaria y compararla frente a una dosificación convencional (tres dosis al día). El objetivo de esta nueva administración es lograr aumentar la eficacia con disminución de la toxicidad. Algunos autores dicen que estas pautas de administración de una sola dosis al día produce menos efectos adversos, otros dicen que hay diferencias en cuanto a la eficacia, otros dicen que las dosis únicas deben evitarse en infecciones graves. No hay certeza absoluta sobre lo conveniente.

                    • Vía oral: se utiliza en la esterilización intestinal, previa a una cirugía colorectal. Se da la asociación de kanamicina + eritromicina. Se administra 1g de cada uno a las 13:00, las 14:00 y a las 11 de la noche del día anterior de la intervención. La vía oral se emplea en enfermos inmunodeprimidos y como hepático se utiliza neomicina (1g c/6h) para reducir el número de bacterias que puedan producir amonio en el intestino y se evita una encefalopatía.

                    • Vía tópica: se utiliza en ojo, conjuntiva. Habitualmente se utilizan colirios de neomicina. No se deben administrar en forma tópica sobre quemaduras para evitar el riesgo de formar resistencias.

                    • Indicaciones Terapéuticas:

                    Se dan en tratamientos de infecciones por bacterias aerobias Gram (-) (Enterobacterias o pseudomona aureoginosas). Hay una excepción, que es la streptomicina porque su utilización se limita al tratamiento de la tuberculosis, también se limita al tratamiento de infecciones estreptocócicas asociada a las penicilinas o brucelosis pero en asociación con tetraciclínas.

                    Utilidad en meningitis Gram (-), pero se trata con beta-lactámicos hoy en día.

                    • Normas generales de utilización:

                    No hay preferencia cuando se utiliza la gentamicina, trobamicina, metilmicina o amikacina. La elección se basa en patrones de sensibilidad y de resistencia bacteriana a nivel local.

                    En general, la amicaina es el aminoglucósido más eficaz porque presenta baja susceptibilidad frente a enzimas bacterianas. Se escalona la preferencia:

                    a. Gentamicina, trobamicina, metilmicina.

                    b. Amikacina. Se utiliza en pacientes con alto riesgo o cuando se presentan reacciones a otros aminoglucósidos.

                    Siempre se debe hacer un estudio microbiológico individual, estudio antibiograma, así se establecen las pautas de administración.

                    Hay dos antibióticos: la Vancomicina y la Teicoplanina.

                    La vancomicina es un glucopéptido que se obtuvo a partir del streptomyces orientales (hongo) en 1956. la importancia de este antibiótico ha aumentado en los últimos años porque ha habido un incremento en la aparición de un germen staphylococcus aureus a la cloxacilina.

                    La teicoplanina es un glucopéptido, su estructura química es igual a la de la vancomicina.

                    • Mecanismos de acción:

                    Inhiben la síntesis del péptidoglicano, pero en un paso previo a los beta-lactámicos, inhibe la síntesis de la pared bacteriana.

                    La vancomicina altera la permeabilidad de la membrana e inhibe la síntesis del ARN.

                    Desde 1960 hasta 1980 no se había descrito resistencia a la vancomicina, pero ahora ya empieza a aparecer. La resistencia de la vancomicina y la teicoplanina no siempre es cruzada (si un germen es a la vancomicina no es a la teicoplanina), la sensibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, para demostrar que un germen es sensible a la teicoplanina deben realizarse pruebas de sensibilidad específicas.

                    • Actividad Antibacteriana:

                    Los gérmenes sobre los que actúa son Gram (+), el staphylococcus aureus incluso es sensible a la metilmicilina.

                    • Características farmacocinéticas de la Vancomicina:

                    La vancomicina no se administra por VO, no en la cantidad necesaria para el tratamiento para infección sistémica, tampoco en el caso de insuficiencia renal.

                    Por vía IM, la vancomicina produce dolor local, intenso y necrosis, por lo que esta vía no se utiliza.

                    Se utiliza la vía EV.

                    La vía VO se utiliza para tratar diarreas producidas por bacterias sensibles (E. Aureus, clostridium difficile).

                    La administración de la vancomicina por EV alcanza concentraciones terapéuticas en los líquidos ascíticos, pericárdicos, pleural y sinovial, en bilis es muy baja (no sirve para infección biliar). También alcanza concentraciones terapéuticas en distintos órganos como el riñón, hígado, corazón, etc.

                    En el LCR es irregular, en caso de meningitis se alcanzan concentraciones altas a la CMI, se administra por vía intratecal o vía intraventricular.

                    Se elimina por filtración glomerular y por vía hepática o biliar.

                    • Reacciones adversas de la Vancomicina:

                    Es de toxicidad superior, su manejo debe ser cuidadoso. La administración EV rápida puede producir una alteración semejante a la histamina. Se produce prurito, eritema, hormigueo, taquicardia, exantema macular eritematoso que afecta a la cara, cuello, tronco hacia arriba, espalda, brazos, pero no al resto del cuerpo, se llama Síndrome del cuello rojo.

                    Este síndrome se ve acompañado de hipotensión y shock, se debe a una depresión de la contractibilidad cardiaca, es dosis-dependiente y está medida por la histamina, se puede evitar si el antibiótico se administra por vía EV lentamente en 1 hora.

                    En tratamientos prolongados se puede producir neurotoxicidad: lesión del nervio acústico y pérdida de audición.

                    La incidencia de nefrotoxicidad es variable, la nefrotoxicidad no es frecuente y es reversible al suspender el tratamiento.

                    • Interacciones de la Vancomicina:

                    Puede ser incompatible. No se administra con cloranfenicol ni corticoides.

                    • Aplicaciones Terapéuticas de la Vancomicina:

                    Para infecciones graves producidas por staphylococcus aureus resistente a la metilcilina, es también resistente a la penicilina isosazólica (cloxacilina y dicloxacilina) y a ciclosporinas de primera generación.

                    A veces hay que asociar un aminoglucósido a la vancomicina, existiendo mayor riesgo de producir ototoxicidad y nefrotoxicidad.

                    Fármaco de elección en pacientes alérgicos a penicilinas y que tienen infección por staphylococcus aureus y staphylococcus epidermidis.

                    Está indicado en endocarditis por corimobacterium. También para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difícile (dosis 125/500 mg c/6h).

                    Obtenida a partir de un hongo (activo planes chomiceticus), distinta estructura respecto a la vancomicina, mayor liposolubilidad y mejor penetración tisular, su espectro y mecanismo de acción es similar a la vancomicina. No se han demostrado resistencias a la teicoplanina. Su actividad se limita a bacterias Gram (+), streptococcus muy sensibles sobre todo el pneumoniae, pyogenes, epidermidis y streptoccus faecalis, generalmente cuando se tratan de streptococcus faecalis se asocia a aminoglucósidos.

                    La teicoplanina tiene mayor actividad que la vancomicina frente al clostridium difícil.

                    No se administra por VO, se pone por vía IM y no produce dolor intenso. La vía más frecuente es la EV, se elimina por filtración glomerular, se deben ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

                    • Reacciones adversas de la Teicoplanina:

                    Suele ser un antibiótico bien tolerado (IM, EV). No se han observado el síndrome del cuello rojo, tampoco se han observado reacciones adversas cuando se administra la teicoplanina en infusiones cortas (menos de 15 min). Tampoco se han descrito la tromboflebitis, pero si se han comunicado alteraciones auditivas, cutáneas y también disfunción hepática (transitoria).

                    • Aplicaciones Terapéuticas:

                    Es menos tóxica. Actividad antibacteriana semejante a la vancomicina. Semivida prolongada, permite la administración cada 24 horas.

                    TEMA 20

                    ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS

                    Se agrupan en antibióticos con anillo lactámico macróliciclico que se unen a varios desoxiazúcares. Prototipo de macrólido: eritromicina.

                    En los últimos años han crecido estos antibióticos, se han buscado nuevos objetivos y se han sintetizado nuevas sustancias.

                  • Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina.

                  • Mejorar la absorción oral con finalidad de obtener productos más estables en medio ácido.

                  • Prolongar la semivida y aumentar el intervalo entre dosis.

                  • Reducir efectos adversos, especialmente los de tipo gastrointestinal.

                  • Reducir el número y la importancia de interacciones farmacológicas.

                    • Clasificación:

                  • Las que poseen un anillo lactámico de 14 átomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina y diritromicina.

                  • Anillo lactámico de 15 átomos: azitromicina.

                  • Anillo lactámico de 16 átomos: espiromicina, josamicina y diacetilmedicamicina.

                    • Mecanismo de acción:

                    Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas. Los macrólidos y las lincosamidas compartes sitios de unión superpuestos en los ribosomas y por lo tanto la resistencia a los macrólidos confiere resistencias frente a todos ellos.

                    Acción bactericida o bacterioestática, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que actúen, fase de crecimiento de las bacterias y concentración que alcance el antibiótico en la infección.

                    Aparición de resistencias a distintos mecanismos:

                  • Hay muchas bacterias Gram (-) que son intrínsecamente resistentes a la eritromicina. Se debe a la dificultad que presenta el antibiótico para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana.

                  • Mutación cromosómica. Se han descrito mecanismos de inhibición enzimática por las bacterias que sintetizan enzimas como fosforilasa bacteriana y estearasa.

                  • La eritromicina provoca resistencias con más facilidad que las lincosamidas (lincomicina y clindamicina).

                    • Actividad Antibacteriana:

                    En general los macrólidos poseen gran actividad antibacteriana sobre la mayor parte de gérmenes, coso Gram (+) fundamentalmente frente a flora bacteriana de la boca, bacilos Gram (+). Los bacilos Gram (-) son intrínsecamente resistentes a los macrólidos.

                    Son activos los streptococcus pneumoniae, por esto, estos antibióticos se usan como fármacos de primera elección por bacterias sensibles en pacientes alérgicos a la penicilina.

                    Los neumococo resistentes a las penicilina presenta resistencia a la eritromicina y restantes macrólidos. La claritromicina puede conservar actividad frente a algunas cepas de neumococo.

                    La importancia de la eritromicina y el resto de macrólidos, es que aumenta la fuente de infección producidas por bacterias sensibles a estos antibióticos y poco sensibles frente a otros.

                    Infecciones producidas por legionella, micoplasma, clamidia, sobre estos gérmenes presentan gran actividad.

                    • Características Farmacocinéticas:

                    La eritromicina básica se inactiva rápidamente en el estómago, se comercializa con cápsula de cubierta entérica, para mejorar la biodisponibilidad se han preparado distintas sales de eritromicina (estreorato, succinato), sales más estables en medio gástrico.

                    Se ha visto que las concentraciones plasmáticas de eritromicina no tienen repercusión clínica.

                    La vía IM no se usa porque da dolor, mejor es la vía EV. En la vía oral se ha mejorado la absorción, la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble que la de la eritromicina.

                    Los alimentos en el estómago pueden influir en la biodisponibilidad del antibiótico, la azitromicina puede disminuir su biodisponibilidad. La claritromicina tiene mejor biodisponibilidad cuando el estómago está lleno.

                    • Distribución:

                    Proviene de la unión a proteínas plasmáticas entre el 60 y 90 % se une a alfa2-globulina.

                    Alta liposolubilidad. Alcanzan concentraciones superiores en la mayoría de los tejidos y líquidos orgánicos. Con algunos macrólidos se han alcanzado concentraciones muy superiores a las plasmáticas, además estas concentraciones persisten durante periodos de tiempo muy prolongado.

                    La concentración de azitromicina en próstata, amígdalas, pulmón, riñón y mucosa gástrica es de 10 a 100 veces superior a la plasmática. También alcanza concentración superior a la plasmática en la mucosa bronquial, esputo. Se ha visto que en la próstata, tejido pulmonar y amígdalas la concentración de eritromicina se mantiene durante varios días (2-4 días).

                    La claritromicina se comporta de una forma similar.

                    La concentración en el LCR es escasa, en caso de meningitis y por vía EV se pueden alcanzar concentraciones superiores.

                    La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, en el feto alcanza concentraciones plasmáticas del 2 % de las concentraciones plasmáticas maternas.

                    La macromicina se elimina por la leche materna y alcanza concentraciones del 50 % a las plasmáticas.

                    Se metabolizan por el sistema macrosómico hepático.

                    La eritromicina se concentra en el hígado, se elimina por la bilis, si se absorbe por el intestino se elimina por las heces.

                    La eritromicina tiene una semivida plasmática de 6 a 9 horas, la roxitromicina de 8´4-10´5 aunque puede llegar a 13 horas, la claritromicina entre 3´5 y 7 horas, la azitromicina 40 horas.

                    La eliminación de la claritromicina se produce por metabolismo hepático y uno de sus metabolitos conserva activo el antibiótico.

                    La mayor parte del fármaco que se absorbe se elimina por la bilis en forma de fármaco activo.

                    • Reacciones adversas de los macrólidos:

                    En general se caracterizan por su escasa toxicidad. Es uno de los grupos más seguros. Como efectos secundarios pueden aparecer dolor abdominal postadministración acompañado de nauseas, vómitos y diarrea. Se debe a que tiene un efecto estimulante sobre la motilidad gastrointestinal. Se da en mayor riesgo cuando el anillo lactámico tiene 14 átomos. En algunos pacientes si se hacen determinaciones analíticas se ve alteración como si el paciente tuviera pancreatitis aguda, pero sólo aparece cuando se administran grandes dosis.

                    Otro efecto adverso es la tromboflebitis, la incidencia es menor cuando el fármaco se administra diluido en infusión lenta (40-60 ml). Todos estos antibióticos no se administran por vía IM por producir dolor intenso.

                    Las reacciones alérgicas, fiebre, eosinofilia desaparecen al suspender el tratamiento. Se puede producir una sobreinfección, sobre todo en el tracto gastrointestinal, producidas por cándidas o Gram (-).

                    También la eritromicina en dosis altas (4g EV/día) puede producir sordera precedida de vértigos o acúfenos. Este efecto se instaura más rápido y es reversible, desaparecen al suspender el tratamiento.

                    Los pacientes susceptibles con los ancianos o pacientes con insuficiencia renal.

                    Se han observado estos efectos pero con menor intensidad en el resto de los macrólidos.

                    • Indicaciones Terapéuticas:

                    Fármaco de primera elección indicado en escaso número de infecciones. Alternativa válida a la penicilina (en pacientes alérgicos a esta). Son de primera elección en neumonía por legionella pneumophila y producida por micoplasma pneumoniae. También se usa en tos ferina, difteria, gastroenteritis por campylobacter jején, y es una alternativa de la tetraciclína en infecciones producidas por clamydia trachomatis, sobre todo cuando las tetraciclínas están contraindicadas (niños menores de 8 años y embarazadas).

                    Eritromicina base + neomicina: administración por VO como profilaxis de cirugía colorectal, disminuye el número de complicaciones sépticas.

                    • Diferencias de los macrólidos desde el punto de vista clínico:

                  • La eritromicina es más eficaz como alternativa a la penicilina en pacientes alérgicos a esta y en el tratamiento de las pariboamigdalitis streptococicas. También es eficaz en infecciones producidas por neumococo.

                  • En infecciones respiratorias por haemophilus influenza, la azitromicina es el macrólido más eficaz.

                  • La claritromicina es el fármaco de elección en infecciones producidas por mycobacterium avium. Este macrólido es el más activo frente a helicobacter pilory. Se asocia la claritromicina al omeprazol para el tratamiento de la úlcera péptica.

                  • Fármacos muy eficaces en otitis media, streptococcus pneumoniae o influenza, el fármaco utilizado es la azitromicina o la claritromicina.

                  • Su uso en clínica ha aumentado y se debe a que hay menos derivados con mayor tolerancia y espectro bacteriano mayor a la eritromicina. Este grupo de antibióticos es de primera elección en infecciones producidas por gérmenes Gram (+), en pacientes con alergia a penicilinas y también en infecciones producidas por bacterias que presentan poca sensibilidad a otros antibióticos.

                    Moderación en su uso para evitar la aparición de cepas resistentes.

                    • Clindamicina: derivado dorado que posee mejor absorción a nivel gástrico y prácticamente ha sustituido a la lincomicina.

                    • Lincomicina.

                    • Mecanismo de acción:

                    Inhiben la síntesis proteica. La resistencia a la clindamicina ocurre por mecanismo similar a la eritromicina. La resistencia es cruzada entre ambos antibióticos.

                    • Actividad Antibacteriana:

                    Presentan actividad frente a bacterias aerobias Gram (+) y bacterias anaerobias Gram (+) y bacterias Gram (-). Pero no tienen actividad frente a bacterias aerobias Gram (-). El clostridium difícil es resistente y puede ser seleccionado en el intestino y causar colitis pseudomembranosa.

                    La clindamicina es de 2 a 4 veces más potente que la lincomicina.

                    ¿Cómo se administra la clindamicina? Por VO no influye la presencia de alimento. Distribución muy buena, alcanza concentraciones altas en hueso, líquido sinovial, pleural y peritoneal. La clindamicina penetra bien en el hueso y mal en el líquido cefalorraquídeo, pasa la barrera placentaria en el 60-95 %. Se elimina por vía biliar, se alcanza en bilis niveles altos, eliminación por vía renal escasa. Tanto en la bilis como en la orina se han identificado metabolitos activos.

                    • Reacciones Adversas:

                    Clindamicina: antibiótico poco tóxico. Alteraciones locales como dolor en la administración IM, tromboflebitis EV, en EV rápida hipotensión arterial y colapso cardiovascular. Alteraciones hematológicas, trombopenia. El efecto adverso más importante se localiza en el tracto gastrointestinal con dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarrea. Aunque de todos ellos el más importante es la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difícil.

                    Se ha visto como toda sobreinfección puede aparecer durante el tratamiento con otros antibióticos. Aparece en pacientes con edad avanzada. Se trata ( la colitis pseudomembranosa) con vancomicina oral o metronidazol (flagyl).

                    • Aplicaciones Terapéuticas:

                    La clindamicina es un antibiótico muy eficaz en el tratamiento de infecciones producidas por anaerobios. Alternativas son el flagyl, cefotaxima, cloranfenicol.

                    Útil en infecciones producidas por streptococcus aureus.

                    No útil en absceso cerebral porque no penetra en el SNC.

                    Indicada en asociaciones con otros antibióticos en infecciones abdominales graves.

                    También por su espectro antibiótico puede sustituir a la eritromicina, la clindamicina en pacientes alérgicos a la penicilina. Cuando se administran dos antibióticos antibacterianos se potencia la acción de un antimicrobiano, cuando induce en la bacteria efectos irreversibles como la lisis o muerte celular.

                    Un antimicrobiano es un bactericida cuando produce inhibición reversible y acción bacteriostática. Produce efectos aditivos, no se potencian.

                    • Casos Clínicos:

                  • Paciente de 37 años, tratamiento con ampicilina EV en el hospital. Infección urinaria por enterococo. Presenta buena evolución clínica y ha permanecido sin fiebre en las últimas 48 horas. En las últimas 12 horas incremento de temperatura corporal 37´5 y 38ºC. ¿qué causa puede originar este empeoramiento? Flebitis, para ello hay que revisar diariamente las vías de administración EV.

                  • Paciente de 38 años. Penicilina G EV. Cuadro de neumonefritis, a los 7 días de tratamiento presenta crisis convulsiva, se realizan controles bioquímicos, aumento significativo del nivel de creatinina plasmática. Se suspende la penicilina. Valorar situación. Encefalopatía relacionada con dosis altas. Insuficiencia renal (los sabemos por la creatinina). La corregimos, elegir un tratamiento antibiótico alternativo con fármacos que no se eliminen por vía renal, como por ejemplo los macrólidos.

                  • TEMA 21

                    TETRACICLÍNAS, CLORANFENICOL. OTROS ANTIBIÓTICOS.

                    Las tetraciclínas es un grupo de antibióticos, quizá de los más antiguos. La primera de ellas fue la Clortetraciclína, se obtuvo en 1948 a partir de los caldos de cultivo de un hongo, el streptomices aureofacis, por esta razón recibió el nombre de aureomicina.

                    Dos años más tarde se obtienen la Oxitetraciclína a partir del streptomices rimosus.

                    La estructura química es tetraciclica, de ahí su nombre.

                    Las diferencias entre las tetraciclínas radican en su composición farmacocinética, y se suelen clasificar atendiendo a su duración de acción en tres grandes grupos:

                  • De acción corta: Clortetraciclína, Oxitetraciclina, Tetraciclína.

                  • De acción intermedia: Demeclociclina, Metaciclina.

                  • De acción larga: Doxiciclina, Minociclina.

                    • Mecanismo de acción de la Tetraciclínas:

                    Inhiben la síntesis proteica. Efecto bacteriostático.

                    En el caso de que las cepas sean sensibles y en concentraciones altas pueden llegar a tener efecto bactericida.

                    • Resistencia:

                    La penetración de la tetraciclínas en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusión pasiva a través de los poros de la pared bacteriana, posteriormente interviene un mecanismo de transporte activo que se cree que tiene asociado algún transportador.

                    La alteración de este sistema de transporte activo es la principal causa de la resistencia de las bacterias a la tetraciclínas.

                    También se han descrito otros sistemas de resistencia como el caso de enzimas inactivadoras.

                    La resistencia puede ser cruzada entre los diferentes fármacos de esta familia, pero hay una excepción, la Doxiciclína y la Minociclína, estas pueden seguir siendo activas porque tienen un carácter más lipofílico y por lo tanto pueden penetrar en el interior del citoplasma bacteriano sin la necesidad de un transportador.

                    • Actividad Antiinfecciosa:

                    Disminución notable de la actividad. Hoy en día no existe especie bacteriana que presente sensibilidad en todas sus cepas.

                    En general la Minociclína y la Doxiciclína son las que presentan mayor actividad.

                    • Farmacocinética:

                    Tienen importantes diferencias farmacocinéticas.

                    La duración de la acción farmacológica o la semivida de eliminación, va a depender:

                    • Absorción:

                    Se absorben en las primeras porciones del intestino delgado, de manera moderada, excepto las tetraciclínas de larga duración que se absorben en gran cantidad (el 90 % se absorbe). La concentración máxima se alcanza entre 1-3 horas después de su administración.

                    La administración puede verse interferida si se administran junto con alimentos o sustancias que contengan catiónes bivalentes o trivalentes (Ca, Mg, Al), porque el antibiótico y el catión forman un quelato que precipita y se altera la estructura química de las tetraciclínas y se reduce su absorción hasta los niveles mínimos. Estas interacciones son menos intensas con las tetraciclínas de larga duración.

                    Las tetraciclínas en nuestro organismo circulan en el plasma y unidas a las proteínas plasmáticas, tienen un volumen de distribución muy alto, es superior al contenido del agua del organismo.

                    Las concentraciones en tejidos llegan a superar a las plasmáticas, sin embargo en el LCR es de un 5-25 % y además esta concentración no aumenta aunque exista inflamación meníngea.

                    • Excreción:

                    Se eliminan a través de la orina, bilis, lagrimas, etc, de forma activa, la principal vía de eliminación es la vía renal.

                    Las tetraciclínas de larga duración su excreción es a través de la bilis y heces que sufren circulación enterohepática.

                    En el caso de insuficiencia renal afecta por lo tanto de forma diferente a las tetraciclínas, en el caso de las de larga duración no hay modificación de su aclaramiento, el resto de las tetraciclínas experimentan una reducción de aclaramiento, sería necesario hacer un ajuste posológico.

                    • Reacciones Adversas:

                    • Aparato Digestivo: nauseas, vómitos, ardor epigástrico, afectan a un 15 % de los pacientes con tetraciclínas.

                    • Es relativamente frecuente la aparición de alteraciones en diversas mucosas. Coloración negra de la lengua, esta se relaciones con una superinfeción por hongos cuando se administran tetraciclínas.

                    • Riñón: inhiben las transformaciones de aminoácidos en proteínas, producen un balance nitrogenado negativo, esto se denomina efecto antianabólico.

                    • Huesos y dientes: son capaces de depositarse especialmente si se encuentran en fase de desarrollo porque forman un quelato con el calcio. Interfieren en la formación y maduración del tejido óseo. Cuando se depositan parece que son irreversibles. Si se depositan en el hueso pueden desaparecer a medida que progresa el crecimiento del tejido óseo. En los dientes producen manchas de color amarillo o marrón ( a partir del tercer mes y hasta el momento que se produce la calcificación completa sobre los 7-8 años), por lo tanto no deben administrarse tetraciclínas a partir del tercer mes de embarazo y sólo a partir de los 8 años.

                    • Piel y mucosas: fotosensibilidad, es muy frecuente, reacción leve, cursa con eritema o edema, urtericia, exfoliación. La Demeclocilína es la que produce con mayor frecuencia estas reacciones. La Doxiciclína y la Minociclína las producen excepcionalmente.

                    • La Minociclína puede provocar después de 48 horas nausea, vómitos, anorexia, dolor abdominal, irritabilidad, ataxia, mareos, cuadro parecido al de un vértigo, desaparece al suspender el tratamiento.

                    • La administración IM produce dolor y la EV puede producir tromboflebitis.

                    • Interacciones:

                    Las tetraciclínas están implicadas en un gran número de interacciones :

                    - Por su mecanismo de acción, antagonizan el efecto de antibióticos bactericidas, especialmente a los beta-lactámicos.

                    - La absorción oral puede disminuir si se administran junto con las comidas, puede formar complejos con catiónes divalentes o trivalentes, su absorción se ve reducida, concretamente con fármacos antiácidos.

                    - Antiepilépticos: carbamacepina, fenitoina, barbitúricos, pueden reducir a la mitad la semivida de eliminación de la demeclociclína, porque aumentan el metabolismo hepático de la demeclociclína.

                    - El alcohol también puede actuar como inductor enzimático.

                    - Las tetraciclínas reducen el efecto de los anticonceptivos.

                    - Las tetraciclínas potencian el efecto de los anticoagulantes orales.

                    • Aplicaciones Terapéuticas:

                    Actualmente han sido sustituidas por otros antibióticos.

                    Indicadas en las brucelosis, también se administran por vía oral en el caso del cólera y tomar medidas terapéuticas de rehidratación.

                    Las tetraciclínas también pueden tener valor profiláctico en el cólera.

                    • Casos Clínicos:

                  • Una paciente embarazada de 25 años, sufre una infección urinaria y se le ha recetado amoxicilina. Ha escuchado que los fármacos pueden suponer un riesgo para el feto y decide no tomarla ¿qué le aconsejarías? Convencerla. Los beta-lactámicos son los más seguros durante el embarazo. Las infecciones no tratadas suponen un riesgo.

                  • Un paciente de 58 años hospitalizado por neumonía, tratamiento con cefuroxima, a las 48 horas de su ingreso se añade gentamicina a dosis única diaria (240 mg/24h). A la semana del ingreso se observa que la creatinina ha aumentado en una unidad con respecto al control bioquímico que se realiza al ingreso. Deterioro de la función renal, lo vemos en el aumento de la creatinina, las reacciones adversas pueden ser encefalopatía relacionada con las concentraciones plasmáticas alcanzadas por este antibiótico, esto lo favorece las dosis altas y el deterioro de la función renal. Debemos suprimir el tratamiento, corregir la insuficiencia renal y elegir un antibiótico alternativo con fármacos que no se eliminen por vía renal, por ejemplo los macrólidos.

                  • Paciente de 25 años, prescribe cefuroxima para el tratamiento de la pielonefritis, está dando a mamar a su hija de 5 semanas. Las cefalosporinas si pueden ser utilizadas durante la lactancia, por lo tanto, debe seguir tomando el tratamiento, advirtiéndola de que el fármaco puede sensibilizar al niño en posibles utilizaciones del fármaco para este niño.

                  • Cloranfenicol

                    Fenicoles

                    Tianfenicol

                    Ambos son derivados del ácido dicloroacético.

                    El cloranfenicol se aísla en 1947, a través del cultivo del streptomices benezolae, actualmente se obtienen por síntesis química. Su estructura es sencilla, con núcleo nitrobenceno, a este núcleo se le hace responsable de los efectos adversos del cloranfenicol.

                    • Mecanismo de acción:

                    Inhibe la síntesis proteica de las bacterias. Su efecto es bacteriostático, es decir, inhibe la multiplicación de las bacterias.

                    • Mecanismo de Resistencia:

                    Consiste en la elaboración de enzimas inactivables (son acetiltransferasas), estas son capaces de acetilar al cloranfenicol, para ello utilizan como fuente el acetil-CoA y el cloranfenicol se transforma en derivados inactivos.

                    • Actividad Antiinfecciosa:

                    Ambos son de amplio espectro, son activos frente a una gran variedad de bacterias (anaerobias, aerobias, Gram -, Gram +, incluso frente a microorganismos intracelulares).

                    De los gérmenes destacan por su gran sensibilidad frente al cloranfenicol el haemofilus influenzae, la salmonella, bacterias anaerobias y algunas cepas de streptococcus, staphylococcus, vibrium, shigella, etc.

                    Hay algunos gérmenes que ofrecen resistencia como algunos bacilos Gram (-) (enterobacter, pseudomona aureginosa).

                    • Características Farmacocinéticas:

                    Se pueden administrar por VO, concretamente el cloranfenicol se puede presentar en dos formas de dosificación:

                    - Como el fármaco activo en sí mismo.

                    - Como profarmaco inactivo (palmitrato de cloranfenicol), este sufre una hidrólisis en el duodeno gracias a la lipasa pancreática y el cloranfenicol se absorbe.

                    Su difusión es muy elevada, alcanza concentraciones activas en casi todos los órganos y líquidos corporales, en el LCR llega a alcanzar una concentración entre el 60-80 de la concentración plasmática aunque no haya inflamación meníngea.

                    La diferencia entre ambos fenicoles radica en el sistema que el organismo utiliza para su eliminación.

                    El Tianfenicol se elimina en forma activa a través del riñón, lo hace por filtración glomerular.

                    El cloranfenicol se elimina principalmente a través de metabolismo hepático mediante la conjugación con el ácido glucorónido, interviene la enzima glucuronil-transferasa.

                    La semivida es de 4 horas en condiciones normales, en algunos casos el cloranfenicol puede sufrir un incremento de esta semivida en pacientes que padezcan una insuficiencia hepática, bien sea funcional (neonatos) o bien por enfermedad.

                    • Reacciones Adversas:

                    Aunque el cloranfenicol es bien tolerado, debido a la gravedad de algunos de sus efectos tóxicos se han visto restringidas algunas de sus utilizaciones.

                    Los efectos adversos más destacables son los hematológicos, donde destacan dos:

                    • Depresión de la médula ósea dosis- dependiente: este efecto está relacionado con el efecto inhibidor directo del antibiótico sobre la síntesis mitocondrial de proteínas. Se manifiesta en forma de anemia, leucopenia y trombopenia, se produce un aumento de la concentración sérica de hierro y una disminución de la incorporación de hierro a los hematíes. Esto se traduce en una reducción de la síntesis de hemoglobina. Este efecto aparece durante el tratamiento, es dosis- dependiente y es reversible.

                    • Toxicidad medular: reacción idiosincrásica, se manifiesta en forma de aplasia medular, incluso puede llegar a ser mortal. Esta aplasia ocurre incluso semanas o meses después e haber finalizado el tratamiento o durante la administración del mismo. No tiene relación con la dosis. En algunos pacientes se han descrito casos de leucemia en aquellos que habían presentado una anemia aplásica.

                    También tienen efectos tóxicos neurológicos que pueden producirse tras la administración tópica o sistémica. Tras la administración tópica se han descrito alteraciones del octavo par craneal con pérdida de la audición.

                    El cloranfenicol es tóxico para los recién nacidos, sobre todo los prematuros porque no tienen desarrollados sus sistemas enzimáticos hepáticos, hay una reducción de la metabolización del cloranfenicol por un déficit de glucuronil- transferasa, esto daba lugar al Síndrome del niño gris, que supuso una epidemia en los años 60, este Síndrome se caracterizaba por cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal, shock, coloración gris de la piel, tiene una elevadísima tasa de fallecimiento.

                    Está contraindicado durante el primer trimestre de embarazo y durante el primer año de vida.

                    Otros efectos adversos son la anorexia, vómitos, diarrea, nauseas y sobreinfecciones micóticos y bacterianas.

                    • Aplicaciones Terapéuticas:

                    Este antibiótico tiene un gran riesgo de toxicidad sobre la médula ósea, debido a esto el uso está muy restringido.

                    Hay una alternativa válida en algunas infecciones, por ejemplo en el caso de meningitis bacterianas por el haemofilus influenzae resistente a la ampicilina, aunque hay otros antibióticos válidos que son las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima). En este caso el cloranfenicol sería útil en pacientes alérgicos a los beta-lactámicos.

                    Es válido en infecciones por anaerobios, incluso al bacteroide fragilis, aunque hay otros antibióticos como la clindamicina, metronidazol y la cefoxitina.

                    En la salmonelosis también es útil, aunque también hay otras alternativas como la amoxicilina y la ampicilina.

                    En el caso de la brucelosis el cloranfenicol es una alternativa a las tetraciclínas.

                    La mupirocina es un antibiótico cuya estructura química es totalmente diferente al resto de los antibióticos, obtenido por fermentación a partir de pseudomonas fluorescens.

                    La primera indicación fue para el tratamiento de las infecciones cutáneas, tiene una excelente actividad frente al staphylococcus aureus meticinil-resistente (SARM), esto ha permitido el uso de la mupirocina para la eliminación de la colonización nasal como una medida preventiva en la erradicación de brotes nosocomiales por cepas de SARM.

                    • Mecanismo de acción:

                    Inhibe el ARN y la síntesis proteica.

                    • Resistencia:

                    Es plásmido-dependiente.

                    • Actividad Antibacteriana:

                    La mupirocina a bajas concentraciones tiene efecto bacteriostático pero en concentraciones obtenidas tras su aplicación tópica (al 2 %) el efecto es bactericida.

                    Presenta una gran actividad frente a gérmenes Gram (+), destacamos la gran sensibilidad frente al SARM.

                    • Características Farmacocinéticas:

                    La absorción por vía tópica es del 0,3 %. Su vida media es de 30 minutos.

                    Se metaboliza por hidrólisis, da lugar a un metabolito inactivo, se elimina por vía renal.

                    • Efectos Adversos:

                    La mupirocina administrada por vía tópica tiene efectos adversos en el 3 % de los pacientes tratados, sólo en el 0,8 % de los casos ha habido que suspender el tratamiento.

                    Alteraciones dermatológicas:

                    • Sensación de quemazón cutánea.

                    • Prurito.

                    • Eritema.

                    • Dermatitis.

                    • Sequedad de la piel.

                    Muchos efectos adversos se han atribuido al polietilenglicol que lleva la pomada, no se recomienda el empleo de este antibiótico en pacientes con insuficiencia renal, porque favorecería el acumulo de polietilenglicol en el organismo y podría dar lugar a cuadros de nefrotoxicidad.

                    • Indicaciones y Posología:

                    Vía tópica, indicada en el tratamiento del impétigo (infección cutánea purulenta acompañada de costras y vesículas) y también en el tratamiento de la furunculosis. En ambos casos el staphylococcus aureus es el germen causal.

                    Otra indicación es su utilización en portadores nasales de staphylococcus aureus.

                    Para el tratamiento de infecciones cutáneas se recomienda mupirocina al 2 %, tres veces al día durante 5-10 días.

                    Los tratamientos de larga duración no son recomendables por la posible aparición de resistencias.

                    En el caso de portadores nasales aplicar mupirocina al 2 % en las fosas nasales tres veces al día durante 5 días, en estos casos la mupirocina no contiene polietilenglicol sino que tiene parafina blanca y un ester glicerinico.

                    Se utilizan la polimixina B y la polimixina E (colistina).

                    Estos antibióticos tienen efecto bactericida aunque la bacteria esté en fase de reposo.

                    No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto pero si en el del recién nacido.

                    No atraviesan la barrera hematológica pero sí la barrera placentaria.

                    Se pueden utilizar en infecciones sistémicas por vía parenteral o intratecal en el caso de meningitis.

                    La vía IM es muy dolorosa.

                    Aplicaciones muy limitadas, estos antibióticos pueden producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad, sólo se utilizan en forma de comprimidos para gastroenteritis por gérmenes.

                    En ningún caso son antibióticos de elección.

                    Por vía digestiva se absorbe mal. Utilizar vía parenteral, nunca IM.

                    Se utiliza en aplicación tópica para infecciones dérmicas y oculares producidas por gérmenes como staphylococcus o streptococcus.

                    Podría ser útil por vía oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa por el clostridium difícil.

                    Su mecanismo de acción es igual al de los aminoglucósidos, su espectro se extiende a bacterias Gram (-) y (+), pero está limitado a la neisseria gonorrhoeae.

                    Se obtuvo de varias especies de streptomices, actualmente se obtiene por síntesis.

                    Es bactericida, inhibe la síntesis de la pared bacteriana.

                    La única aplicación es que se utiliza en el tratamiento de infecciones urinarias.

                    La actividad se limita a bacterias Gram (+) y puede ser útil para el tratamiento de staphylococcus aureus.

                    Su absorción por vía oral. Se distribuye bien, presenta una toxicidad escasa, pero puede producir molestias gástricas y alguna diarrea.

                    TEMA 22

                    QUINOLONAS. SULFAMIDAS. TRIMETROPIMA.

                    COTRIMOXAZOL. NITROFURANTOINA.

                    La primera quinolona es el ácido nalidixico, se obtiene por síntesis a partir de la cloroquina. Todos los miembros de estos grupos tienen su espectro de acción dirigido a bacilos Gram (-).

                    Las primeras quinolonas se han usado como antisépticos urinarios, biliares.

                    Se sintetiza la primera quinolona con un átomo de flúor llamada flumequina, esta mejora la cinética del fármaco y aumente la actividad terapéutica de la molécula.

                    En 1978 se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la síntesis de norfloxacino.

                    Las quinolonas tienen amplio espectro frente a bacterias Gram (+) y (-), activas frente a mycobacterias.

                    Mejoran sus propiedades farmacocinéticas, son útiles para el tratamiento de infecciones sistémicas.

                    • Clasificación de las quinolonas:

                    • Generación: sólo se usan en infecciones urinarias. Son quinolonas de espectro reducido, son las derivadas de la naftiridina, son el ácido nalidixico y la flumequina.

                    • Generación: las restantes quinolonas fluoradas. Estas quinolonas tienen mayor actividad, mayor espectro antibacteriana, mayor semivida, alcanzan buenos niveles plasmáticos. Pueden ser usadas en el tratamiento extraurinarias. Destacamos el norfloxacino, gloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino y el mosifloxacino (actividad frente a anaerobios).

                    • Generación: se incluyen las fluorquinolonas (bi-tri fluoradas). Incorporan al anillo carboxílico 2 o 3 átomos de fluor. Tienen mayor semivida, amplio espectro, actividad frente a bacterias Gram (+), gérmenes intracelulares y anaerobios.

                      • Mecanismo de acción de las quinolonas:

                      El efecto de las quinolonas es bactericida. Inhiben a una enzima, ADN - girasa bacteriana, esta enzima es responsable del súper enrrollamiento de la doble hélice del ADN bacteriano. Este superenrrollamiento es necesario para que la estructura tridimensional del material sea correcto.

                      • Actividad Antibacteriana:

                      Las de primera generación tienen un espectro antibacteriano más restringido, afectan a bacterias Gram (-) y sobre todo al grupo de las enterobacterias.

                      Las de segunda generación tienen un espectro más amplio, gran eficacia frente a bacilos Gram (-), enterobacteria influenzae, pseudomonas.

                      • Resistencia Bacteriana:

                      Las de I Generación presentan rápidamente resistencia, esta resistencia es cruzada entre las diferentes representantes del grupo. El mal uso de las fluorquinolonas está provocando un aumento de las resistencias sobre todo en bacilos Gram (-). No parece que exista resistencia cruzada entre los componentes de ambos grupos de quinolonas (entre las de primera y segunda generación) ni tampoco con otros antimicrobianos.

                      Los mecanismo de resistencia son:

                      • Modificación del gen que codifica la enzima ADN - girasa.

                      • Alteración en la permeabilidad de la membrana de las bacterias.

                      • Farmacocinética:

                      • I Generación: buena absorción, las concentraciones en plasma y en los distintos tejidos son bajas y poco duraderas. No son útiles para el tratamiento a infecciones sistémicas. Fundamentalmente se eliminan por orina como fármaco inactivado. El ácido pipemidico y el ácido nalidixico se eliminan por metabolitos.

                      • II Generación: buena absorción por VO , la absorción puede retrasarse por alimentos en el estómago, hay medicamentos como las sales de Al O Mg que impiden la absorción de quinolonas y es necesario separar la administración de ambos fármacos al menos 2 horas. Difusión amplia, la unión a proteínas plasmáticas es baja, concentraciones elevadas en tejidos también a nivel intracelular. Atraviesan la barrera placentaria y la hematoencefálica, son adecuadas para el tratamiento de infecciones por bacterias intracelulares. Sufren metabolismo hepático en diversa proporción, el del ácido nalidixico es alto y el del ofloxacino es muy reducido. Algunos metabolitos tienen actividad antibacteriana, y son activos por vía renal que es por donde se eliminan.

                      • Efectos Adversos:

                      La incidencia es baja. Carácter leve, las reacciones adversas desaparecen al suspender el tratamiento.

                      Pueden provocar:

                      • Alteraciones gastrointestinales (diarrea...).

                      • Alteraciones cutáneas (exantemas).

                      • Alteraciones neurológicas (reacciones maniacas, compulsivas), afectan más a pacientes con alteraciones del SNC (evitar su uso).

                      • Provocan aumento de las enzimas hepáticas, aumento de creatinina, alteraciones hematológicas en forma de trombocitopenia o leucopenia.

                      • También se ha producido cristaluria (sobre todo con fluorquinolonas), la orina alcalina favorece esta cristaluria.

                      • Reacciones Adversas:

                      No dar a menores de 17 años, las quinolonas producen artropatías, alteraciones articulares, pueden tener repercusión en el crecimiento estas alteraciones articulares mejoran si se suspende el tratamiento.

                      Las quinolonas están contraindicadas durante la etapa de crecimiento y embarazo.

                      Las fluorquinolonas en mayor o menor grado presentan riesgo de provocar fotosensibilidad, se recomienda evitar la exposición al sol durante el tratamiento. Las fluorquinolonas sufren metabolismo hepático y pueden producir inhibición del metabolismo de la teofilina y producir toxicidad, debemos disminuir la dosis de la teofilina si se toman a la vez con las fluorquinolonas.

                      La administración de sales de Al y Mg pueden impedir la absorción de fluor.

                      • Indicaciones Terapéuticas:

                      • I Generación: indicadas en infecciones del aparato urinario sin complicaciones, las únicas usadas para infecciones urinarias son el ácido nalidixico y el ácido pipemidico.

                      • II Generación: indicadas para el tratamiento de enfermedades infecciosas más amplias, nivel sistémico, como son:

                        • Infecciones urinarias complicadas (uretritis, prostatitis).

                        • Infecciones respiratorias producidas por bacilos Gram (-) y microorganismos multiresistentes.

                        • Indicadas en infecciones digestivas u osteoarticulares.

                      Estos antibióticos han sido usados de manera indiscriminada y esto ha producido resistencias. Habrá que restringir su uso para el tratamiento de infecciones multirresistentes o para el tratamiento cuando otros antibióticos están contraindicados o infecciones de difícil acceso para otros antibióticos, con la finalidad de evitar la progresión de resistencias.

                      • Casos Clínicos:

                    • Paciente de 69 años, a tratamiento con tobramicina por sobreinfección de úlcera cutánea por pseudomona aureginosa, cuadro de gastroenteritis vírica, diarreas y vómitos, deterioro progresivo. Ingresa en el hospital con un cuadro de insuficiencia renal grave. Comentar los factores precipitantes del cuadro. Deshidratación, comenzar tratamiento con aminoglucósidos, probabilidad de acumulación de tobramicina produciendo efecto tóxico a nivel renal. Administración de líquidos durante la infección gastrointestinal.

                    • Paciente de 56 años, hospitalizado por pielonefritis. Tratamiento con gentamicina, buena evolución, a los 7 días los niveles plasmáticos del fármaco son altos para la muerte basal y están en rango terapéutico para el nivel máximo. Ante el temor de la aparición de nefrotoxicidad se disminuye la dosis de antibiótico a las 48 horas de la medida anterior, el paciente presenta escalofríos, valorar situación. Administración del tratamiento a las 9 horas y la extracción de sangre es a las 9:30 y 11 horas. La administración del medicamento debe hacerse después de sacar sangre, para obtener los datos del nivel pico debe realizarse 20 minutos después de la administración EV por lo tanto en este caso el nivel obtenido es una mala interpretación de resultados y se ha retrocedido en la mejora del paciente.

                    • Son compuestos de síntesis. Se descubren en 1930 de una manera casual. Son los primeros fármacos antiinfecciosos. La historia de las sulfamidas, empezó con la observación del efecto curativo de un colorante (prontosil rojo), este colorante se vio que actuaba sobre las infecciones estreptocócicas del ratón porque en su metabolismo originaba una sustancia activa (la sulfanilamina) de esta derivan las sulfamidas.

                      Las sulfamidas derivan de la paraaminobencenosulfamina. La estructura química contiene un grupo amino y un grupo amido, es esencial para conservar la actividad antibacteriana que el grupo amino esté libre. Las sustituciones se hacen en el grupo amido, estas sustituciones no modifican la actividad antibacteriana, sino que modifican las características farmacocinéticas de las sulfamidas.

                      • Clasificación:

                      • Sulfamidas NO Absorbibles: sulfadiazina Ag de acción tópica, sulfasalazina de acción intestinal.

                      • Sulfamidas Absorbibles:

                      • Eliminación rápida.

                      • Eliminación lenta.

                      • Eliminación muy lenta.

                      • Eliminación ultralenta.

                      • Mecanismo de acción:

                      La estructura química es muy similar a la del ácido paraaminobenzoico, este compuesto es precursor esencial en la síntesis del ácido fólico, este ácido lo necesitan las bacterias como cofactor en la síntesis de las purinas del ARN y ADN.

                      La acción de las sulfamidas es bacteriostática, actúan compitiendo con el paraaminobenzoico en el proceso de las síntesis del ácido fólico.

                      El paraaminobenzoico es esencial en la síntesis de las bases púricas, por lo tanto, va a ser determinante en la síntesis de ácidos nucleicos.

                      Las bacterias sintetizan ácido fólico a partir del ácido paraaminobenzoico, las sulfamidas bloquean a la dihidrofolato - sintetasa (enzima implicada en la síntesis del ácido fólico). La dihidrofolato - sintetasa humana es entre 50 - 1000 veces menos sensible a las sulfamidas que la enzima que lleva el mismo nombre en las bacterias.

                      • Mecanismos de Resistencia:

                      Aparece con cierta rapidez, son cruzadas entre las sulfamidas, presentan diversos mecanismos de resistencia, cromosómicos y extracromosómicos. Dentro de los cromosómicos destaca la mutación cromosómica espontánea, las bacterias producen un exceso de paraaminobenzoico que antagoniza la acción de las sulfamidas. Dentro de los extracromosómicos, se transmiten por plásmidos, se manifiestan por ejemplo por la disminución de la sensibilidad enzimática a la sulfamida, por un desarrollo de vías alternativas a la síntesis del ácido fólico, o bien por una impermeabilidad de la bacteria al paso del antibiótico al interior de la célula.

                      Cuando hay resistencias se producen simultáneamente varios de estos mecanismos.

                      • Actividad Antibacteriana:

                      Las sulfamidas presentan un espectro antibacteriano moderadamente amplio, presentan actividad frente a bacterias Gram (-) y (+), clamydias, haemofilus influenzae, mycobacterium lepre.

                      • Características Farmacocinéticas de las sulfamidas:

                      Se absorben de forma rápida por VO, por otras vías la absorción es mucho menor. Se distribuyen por todo el organismo, atraviesan la barrera placentaria y la hematoencefálica (sobre todo cuando hay infección meníngea). En el LCR alcanzan entre el 30 - 70 % de las concentraciones plasmáticas.

                      En general se unen a la albúmina. Sufren metabolismo hepático, se eliminan por vía renal (filtración glomerular, secreción tubular o reabsorción, esta última la podemos inhibir alcalinizando la orina).

                      Son fármacos que presentan una mala solubilidad en orina, por esta razón tienden a producir cristaluria.

                      • Reacciones Adversas:

                      Trastornos digestivos, nauseas, vómitos, reacciones alérgicas (sobre todo a nivel cutáneo), ocasionalmente vasculitis, reacción anafiláctica, dermatitis exfoliativa.

                      Pueden producir un cuadro hematológico grave como anemia hemolítica en pacientes que presentan un déficit de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa, o anemia aplásica asociada a tratamientos de larga duración.

                      Alteraciones hepáticas, renales (se manifiestan por la presencia de cristales en las vías urinarias en pacientes deshidratados o aquellos que presenten alguna nefropatía previa o ancianos), puede prevenirse ingiriendo grandes cantidades de líquido y alcalinizando la orina. Con las sulfamidas más modernas estas reacciones son menos frecuentes.

                      Puede aparecer pigmentación marrón de la orina.

                      Las sulfamidas no deben administrarse en el último trimestre de embarazo, porque pueden producir hiperbilirrubinemia y desencadenar un cuadro de Kermicterus (ictericia grave del recién nacido) porque las sulfamidas compiten con la bilirrubina en su unión a la albúmina.

                      Este cuadro es importante en recién nacidos y prematuros, por lo tanto, no se deben utilizar sulfamidas en madres lactantes.

                      Pueden aparecer reacciones cruzadas entre las sulfamidas o con otros fármacos que tengan estructura similar por ejemplo algunos diuréticos.

                      • Interacciones:

                      Las sulfamidas pueden desplazar en su unión a las proteínas, a los anticoagulantes orales (barfarina), a antidiabéticos orales del tipo de la sulfonilureas.

                      Por otro lado, las sulfamidas pueden verse desplazadas por fármacos como la indometacina, fenilbutazona o por los salicilatos.

                      • Indicaciones Terapéuticas:

                      • Infecciones urinaria producidas por gérmenes sensibles.

                      • Infecciones respiratorias con problemas especiales (nocardia).

                      • Infecciones de transmisión sexual.

                      • Quemaduras infectadas (flamacine).

                      • En combinación con pirimetamina para tratar el paludismo resistente y la toxoplasmosis.

                      • En combinación con la trimetropina para el tratamiento de neumocistis carini.

                      Antibacteriano de origen sintético, presenta efecto bacteriostático. En dosis elevadas producido efectos tóxicos.

                      Asociado a sulfamidas, tienen efecto sinérgico.

                      En el caso de que lo asociamos al sulfametoxazol se denomina cotrimoxazol, si lo asociamos a la sulfadiacina se denomina cotrimacina.

                      Es una asociación fija de sulfametoxazol + trimetropil en proporción 5:1, esta asociación en sangre alcanza una relación 20:1, in vitro la más eficaz.

                      Ambos compuestos bloquean la síntesis del ácido fólico en dos etapas diferentes y sucesivas y se consigue tener un efecto sinérgico, este efecto es máximo cuando la bacteria es sensible a los dos fármacos, para que se presente este efecto es necesario que exista sensibilidad al trimetropil.

                      El cotrimoxazol presenta un espectro antibacteriano amplio, tiene actividad frente a enterobacterias haemofilus, staphylococcus y streptococcus, neumocistis carini.

                      • Farmacocinética:

                      Administrar por VO o EV. En el caso de insuficiencia renal realizar ajuste posológico, la semivida de duración normal pude durar de 9 - 13 horas, en estos pacientes puede pasar de 36 - 49 horas.

                      Esta indicado como fármaco de primera elección en el tratamiento de las infecciones urinarias, la mayoría se originan por microorganismos de la microflora intestinal del pacientes (E. Coli, streptococcus faecalis o streptococcus saprofiticus).

                      El cotrimoxazol es uno de los fármacos utilizados para prevenir las infecciones agudas del aparato urinario superior e inferior.

                      Como alternativas podemos utilizar ciprofloxacino, norfloxacino y nitrofurantoina.

                      El cotrimoxazol está indicado en el tratamiento y prevención de la neumonía producida por neumocistis carini.

                      • Efectos Adversos:

                      • Nauseas, vómitos, glositis, exantemas.

                      • Reacciones de hipersensibilidad.

                      • Agranulocitosis.

                      • Anemia aplásica.

                      • Contraindicado en insuficiencia renal grave.

                      • Se utiliza en infecciones por neumocistis carini en pacientes con SIDA, produciendo con mayor frecuencia erupciones cutáneas, pancitopenia, fiebre, y alteraciones en la analítica hepática y renal.

                      Compuesto sintético, utilizada en infecciones urinarias no complicadas. También como tratamiento alternativo.

                      Actúa sobre sistemas enzimáticos, no conocemos su mecanismo de acción.

                      Tiene actividad frente a Gram (+), E. Coli, enterococcus. No es activa frente a pseudomonas.

                      Utilizar por VO, con comidas para aumentar su absorción, se distribuye ampliamente.

                      Atraviesa las barreras, sufre metabolismo hepático y se elimina por vía renal.

                      Tiene los mismos efectos que cualquier fármaco administrado por VO.

                      Se le ha asociado un cuadro de neumonitis aguda, que revierte cuando se suspende el tratamiento, también se le ha asociado un cuadro de fibrosis intersticial pulmonar que no es reversible, este ultimo sobre todo se da en pacientes de edad avanzada.

                      Está indicada en la prevención y tratamiento de las infecciones urinarias.

                      TEMA 23

                      FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS.

                      CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y TERAPÉUTICAS DE CADA UNO DE LOS TRATAMIENTOS EMPLEADOS EN LA TUBERCULOSIS Y LA LEPRA.

                      • Objetivos de la Terapia antituberculosa:

                      • Eliminación rápida de recaída.

                      • Prevención de las recaídas.

                      En la tuberculosis además de hacer tratamiento también se hace profilaxis, se pretende impedir la infección de individuos que se encuentran en contacto íntimo con casos activos. Para conseguir los objetivos y además teniendo en cuenta las características de los fármacos antituberculosos tenemos en cuenta dos principios:


                      1. El tratamiento debe consistir siempre en dos o más fármacos de los que los bacilos son sensibles.

                      2. El tratamiento se debe mantener durante 3 o 6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo.

                      • Clasificación de los fármacos antituberculosos:

                      Los fármacos antituberculosos no guardan ninguna relación entre sí ni desde el punto de vista estructural ni desde su mecanismo de acción. Se piensa que en esto se basa la eficacia de la administración combinada de dos fármacos antituberculosos.

                    • Principales o de primera línea: combinan el máximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad, son:

                      • Isoniacida.

                      • Rifampicina.

                      • Etambutol.

                      • Estreptomicina.

                      • Piracinamida.

                    • De segunda línea, secundarios o menores:

                      • Ácido paraaminosalicílico (PAS).

                      • Etionamida.

                      • Cicloserina.

                      • Capreomicina.

                    • Otros fármacos: Amikacina, kanamicina, Ciprofloxacino, Ofloxacino, Azitromicina.

                      • Resistencia a los fármacos:

                      Desde que se inicia el tratamiento moderno se aprecia la facilidad con que el bacilo desarrollaba resistencias a un fármaco a lo largo del tratamiento. Se demuestra que la asociación de dos o más fármacos impedía o retrasaba la aparición de resistencias.

                      Se consideraba el fármaco primario para el tratamiento de la tuberculosis, se conoce como hidracida del ácido isonicotinico. Se comporta como bactericida cuando los bacilos están en fase de crecimiento rápido, tanto se son intracelulares o extracelulares, en cambio tiene acción bacteriostática cuando los bacilos están en fase de reposo.

                      Debido a la frecuencia con la que aparecen resistencias nunca se debe administrar sola, solamente se utiliza sola en tratamientos profilácticos.

                      La Isoniacida afecta a numerosas funciones biológicas del bacilo. Su acción primaria es inhibir la síntesis de los ácidos micólicos (componentes de la membrana de las micobacterias), lo que ocurre es que el bacilo es incapaz de crecer y dividirse y se hace inviable.

                      El tiempo de contacto de la Isoniacida con el bacilo si es pequeño el bacilo recupera a capacidad de sintetizar ácido micólico, si dura varias horas la inhibición se hace irreversible.

                      Se administra por VO y se absorbe bien. En casos críticos se administra por EV. Sufre metabolismo hepático mediante acetilación e hidroxilación.

                      Existen diferencias de carácter genético en la capacidad de acetilar la Isoniacida, así tenemos acetiladores rápidos ( la semivida es de 80 minutos), y acetiladores lentos (la semivida es de 3 horas).

                      Estas pequeñas diferencias de semivida en la práctica no tienen repercusión terapéutica ni afectan a la toxicidad.

                      Con acetiladores lentos e insuficiencia renal puede haber reacción tóxica.

                      La Isoniacida pasa a la leche materna.

                      En general es un fármaco poco tóxico, puede producir alguna alteración hepática (hepatitis entre las 4 y 8 semanas del tratamiento) esta alteración puede tener mayor incidencia con la edad, en pacientes alcohólicos o en pacientes que estén tomando fármacos hepatotóxicos como la Rifampicina y la Piracinamida. También puede producir alteraciones neurológicas, relacionadas con la disminución de los niveles de piridoxina (vitamina B6), por ello se aconseja asociar de manera sistemática la vitamina B6. otras reacciones pueden ser erupciones cutáneas, fiebre, alteraciones hematológicas como anemia y agranulocitosis.

                      El tratamiento estándar de la tuberculosis es:

                      • Isoniacida.

                      • Rifampicina.

                      • Piracinamida.

                      La Isoniacida es el fármaco de elección en el tratamiento de la tuberculosis y también es el fármaco de elección en el tratamiento profiláctico, en este último caso siempre se toma sola.

                      Es una derivado semisintético de un antibiótico complejo (rifampicina B) que ha sido obtenido del streptomices mediterráneo.

                      La Rifampicina es un antibiótico de amplio espectro, inhibe el crecimiento de micobacterias, es activo frente a bacterias Gram (-) y (+).

                      Aparecen rápidamente resistencias en el caso de que se administre sola, estas resistencias se retrasan cuando se administra asociada a otros antituberculostáticos.

                      Se administra por VO. Buena biodisponibilidad. En general es bien tolerada, puede producir algunas molestias gástricas y erupción cutánea.

                      El problema más notable es el desarrollo de ictericia y algún caso de muerte.

                      Puede producir hepatitis, pero rara vez ocurre en pacientes que presenten una función hepática normal.

                      El tratamiento es seguro en asociación con Isoniacida y Piracinamida.

                      La hepatopatía previa, el alcoholismo y la edad avanzada aumentan la incidencia de problemas hepáticos cuando se está administrando Rifampicina.

                      Con la Rifampicina también se han descrito síntomas de tipo neurológico manifestados en forma de fatiga, somnolencia, mareo, desorientación, etc.

                      También ocurre alguna reacción de tipo inmunológico, es más frecuente en caso de que haya una administración de tipo intermitente, consiste en un síndrome de carácter gripal que se manifiesta con sibilancias, disnea y leucopenia. En estos casos debemos suspender el tratamiento.

                      A los pacientes que están tomando Rifampicina se les advierte que la orina, el sudor, el semen, incluso las lágrimas pueden teñirse de naranja.

                      • Interacciones:

                      Acelera el metabolismo de los corticoides, de los anticonceptivos, de los anticoagulantes orales y de los hiperglucemiantes orales, y como consecuencia disminuye la actividad de estos fármacos.

                      • Indicación:

                      Tratamiento de la tuberculosis y de enfermedades producidas por micobacterias atípicas.

                      Tratamiento de la lepra.

                      Actúa exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Acción bacteriostática. Es eficaz sobre cepas resistentes a la Isoniacida y a la Rifampicina.

                      La resistencia al Etambutol se produce de forma lenta, el gran valor del Etambutol en el tratamiento de la tuberculosis ha sido el de retrasar la aparición de resistencias a otros fármacos tuberculostáticos.

                      Se absorbe por VO y se elimina por vía renal.

                      • Reacciones Adversas:

                      A dosis recomendadas es poco tóxico.

                      Reacciones de hipersensibilidad (fiebre, prurito, etc).

                      La más importante es la neuritis óptica, donde se produce una disminución de la agudeza visual y daltonismo.

                      Puede producir hiperuricemia porque compite con la secreción tubular de ácido úrico.

                      • Aplicaciones Terapéuticas:

                      Tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias.

                      Siempre en asociación con otros fármacos.

                      Antibiótico aminoglucósido. Primer fármaco tuberculostático que reduce la mortalidad de la tuberculosis.

                      La Estreptomicina in Vitro tiene acción bactericida frente al mycobacterium tuberculosis, pero in vivo solamente presenta efecto bacteriostático, sólo actúa sobre los bacilos de localización intracelular.

                      Desarrolla resistencias rápidamente como fármaco único. Es muy eficaz, se administra por vía parenteral y asociada a otros fármacos antituberculosos.

                      Se considera como fármaco de segunda línea. El papel ha aumentado al incorporarla a los tratamientos modernos de duración corta, siempre en asociación a la Isoniacida u a la Rifampicina.

                      Si la utilizamos como fármaco único aparecen resistencias.

                      Se administra por VO, se metaboliza por hidrólisis y hidroxilación, se elimina por vía renal.

                      La reacción adversa más importante es la hepatotoxicidad que guarda relación con la dosis.

                      Parece producir hiperuricemia, inhibe la secreción de ácido úrico. Si llega a provocar síntomas de gota, se hace tratamiento de la gota administrando alopurinol.

                      Derivado de AAS, análogo del ácido paraaminobenzoico y se emplea la sal sódica o sal cálcica. Presenta acción bacteriostática débil exclusivamente frente al mycobacterium tuberculosis.

                      Utilizado como fármaco único presenta una baja actividad, se ha utilizado en asociación con Isoniacida y Estreptomicina, en este caso retrasa la aparición de resistencias.

                      Se requieren dosis altas, por lo tanto se sustituyó por el Etambutol debido a las molestias que producía.

                      El PAS es muy barato y se sigue utilizando en los países subdesarrollados.

                      Se administra por VO.

                      Las reacciones adversas son frecuentes, no demasiado graves pero molestas (gastrointestinales, hipersensibilidad en forma de fiebre, dermatitis, etc).

                      No se utiliza en clínica debido a las reacciones adversas. Se administra por VO. No se comercializa en España.

                      Antibiótico que frente al mycobacterium tuberculosis presenta acción bacteriostática.

                      Se administra por VO.

                      Los efectos adversos afectan al SNC y se manifiestan en forma de somnolencia, cefalea, temblor, etc.

                      No se comercializa en España.

                      Antibiótico polipeptídico, producido por el estreptomices capreolus. Se reserva para cepas de micobacterias resistentes. Se administra por vía parenteral. Nunca se debe administrar junta con la estreptomicina porque se suman sus efectos adversos.

                      Antibiótico aminoglucósido, activo frente al mycobacterium tuberculosis y frente a otras micobacterias.

                      Tiene alto coste. Presenta mayor toxicidad.

                      La reservamos como sustituto en el caso de recaídas y resistencias a otros fármacos.

                      Es activa. Más barata que la anterior.

                      Inhiben el crecimiento de varias micobacterias (incluido el mycobacterium tuberculosis y avium intracelular). Se utilizan cuando hay cepas resistentes en pacientes inmunodeprimidos.

                      • Tratamiento de la Quimioterapia Antileprosa:

                      La lepra está causada por el mycobacterium leprae que recibe el nombre de bacilo de Hansen. Existe curación desde el 1987. en los últimos 15 años se han curado 10 millones de personas.

                      Constituyo el tratamiento único y básico durante muchos años. Aparecen resistencias al tratamiento. Se recomienda utilizar politerapia con Rifampicina, Etionamida y protoniamida.

                      TEMA 24

                      FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

                      • Clasificación de infecciones producidas por hongos (micosis):

                    • Superficiales:

                    • Las micosis superficiales pueden dividirse en:

                      • Dermatocitosis o tiñas: producidas por diversas especies de hongos:

                      • Epidermophyton.

                      • Trichophyton.

                      • Microsporium.

                      • Candidiasis: producidas por varias especies del género cándida:

                      • Cándida Albicans.

                      Puede aparecer en cualquier localización. Su incidencia es mayor en mucosas (orofaríngea, vaginal o rectal). Especialmente importante es la cándida cutaneomucosa, afecta a pacientes inmunodeprimidos o debilitados.

                      • Tratamiento:

                      Antinicotínicos de aplicación tópica. En el caso de hongos resistentes o que afecten a uñas o pelos o haya situación de riesgo se administran fármacos por vía sistémica. En el caso de la cándida cutaneomucosa, el tratamiento se hace por vía tópica y sistémica simultáneamente.

                    • Profundas.

                    • Sistémicas o diseminadas.

                    • Ambas producidas por diferentes hongos, entre los que destacan:

                      • Aspergillus.

                      • Histoplasma.

                      • Blastomyces.

                      • Coccidioides.

                      • Mucorcoccidioides.

                      • Paracoccidioides.

                      Penetran en el organismo por vía respiratoria, se asientan en esta vía respiratoria o parénquima, se pueden diseminar por vía sanguínea a otros órganos.

                      • Tratamiento: vía sistémica.

                      • Factores que ayudan en el incremento del número de casos de infecciones producidas por hongos:

                      • Uso creciente de fármacos inmunosupresores en el tratamiento del cáncer y también en la prevención del rechazo de los trasplantes.

                      • Existencia de enfermedades asociadas a un déficit inmunitario (SIDA).

                      • Utilización no justificada de antibióticos de amplio espectro durante periodos prolongados de tiempo.

                      • Clasificación de los Antifúngicos:

                    • Antibióticos:

                    • De estructura poliénica: vía sistémica y tópica.

                      • Anfotericina B (vía tópica).

                      • Nistatina.

                    • De estructura no poliénica:

                      • Griseofulvina (vía oral).

                    • Azoles:

                    • Imidazoles: Miconazol y Ketoconazol.

                    • Triazoles: Itraconazol y Fluconazol.

                    • Para uso exclusivo tópico: Bifonazol y Tioconazol.

                    • Alilaminas: Terbinafina.

                    • Pirimidinas: Flucitosina.

                    • Antibiótico con actividad antifúngica. Producido por es estreptomices nodosus. Puede comportarse como fungostático o funguicida, dependerá de la sensibilidad del hongo y de la concentración alcanzada del fármaco en el lugar de la infección.

                      El espectro es muy amplio. Fármaco de elección en la mayoría de las infecciones sistémicas por hongos.

                      Por VO se absorbe muy poco. La vía de elección es la vía endovenosa.

                      Destacar la frecuencia y la importancia de las reacciones adversas, son el factor limitante de su administración.

                      Se pueden considerar dos tipos de reacciones adversas:

                      • De aparición inmediata: la administración EV se acompaña de escalofríos, aumento de temperatura, tembló, cefaleas, vómitos, hipotensión. Estos efectos se pueden reducir administrando previamente antitérmicos, antihistamínicos y antieméticos. Si la reacción es grave se recomienda la administración de 25 - 50 mg de hidrocortisona antes de empezar.

                      • Relacionadas con la dosis y duración del tratamiento: durante el tratamiento en todos los pacientes se produce nefrotoxicidad, es el efecto adverso más importante, esta lesión renal suele ser reversible al suspender el tratamiento aunque a veces se necesiten varias semanas

                      • Otras reacciones: tromboflebitis (se previene asociando heparina), hipopotasemia, hiponatremia y acidosis.

                      Nunca administrar rápidamente, siempre muy lenta. Por vía EV si se administra rápidamente puede producir arritmias y parada cardiaca.

                      • Aplicaciones Terapéuticas:

                      Fármaco de elección en el tratamiento de la mayor parte de las infecciones sistémicas por hongos como aspergilosis invasiva de origen pulmonar o extrapulmonar, candidiasis, criptococosis.

                      Constituye el tratamiento empírico de las micosis en pacientes con neutropenia grave.

                      A la hora de su administración es necesario tener en cuenta que se puede inactivar por la luz, a pesar de esto, las soluciones no se suelen proteger porque la solución tiende a precipitar y así podemos observarla.

                      • Formas lipídicas de Anfotericina B:

                      Desde la introducción de la Anfotericina B se buscaron derivados que tuvieran la misma actividad antifúngica pero sin efectos adversos.

                      Se han logrado:

                      • Anfotericina B liposómica: en esta forma la Anfotericina B se encuentra incluida en liposomas (estructuras esféricas cerradas). Se ha conseguido reducir con ella la toxicidad de la Anfotericina B pero conservando su espectro antifúngico. Da la impresión de que la eficacia terapéutica es mayor porque la Anfotericina B liposómica presenta una mayor tolerancia y nos permite administrar dosis más altas y tratamientos más prolongados. Tiene mayor difusión tisular proporcionando concentraciones más altas en la mayoría de los tejidos.

                      • Complejo lipídico de Anfotericina B: complejo formado por concentraciones casi equimoleculares de Anfotericina B y de lípidos.

                      • Anfotericina B en dispersión coloidal: complejo estable de Anfotericina B y sulfato de colesterol en relación 1:1 molar.

                      Antibiótico antimicótico producido por estreptomices noursi. Acción fungostática y funguicida. No tiene actividad frente a bacterias, virus ni protozoos.

                      No administrar por EV por su toxicidad.

                      Acción restringida a las infecciones mucocutáneas producidas por diversas especies de cándidas (esófago, boca, vagina).

                      No se absorbe a nivel intestinal.

                      • Reacciones Adversas:

                      Nauseas, vómitos, diarrea, irritación por vía tópica.

                      • Aplicación Terapéutica:

                      Se utiliza en las cándidas de localización bucofaríngea, esofágica, intestinal y vaginal.

                      Producida por varias especies de hongos, penicilium griseofulviem. Este fármaco es un antimicótico restringido para el tratamiento de dermatocitosis producidas por varias especies de trichotitum, epidermophiton, microsporum. Este fármaco carece de actividad frente a otros microorganismos.

                      Se centra en el tratamiento de diversas tiñas. Acción fungostática, inhibe el proceso de mitosis.

                      La acción de la Griseofulvina no se manifiesta por vía tópica sino por vía sistémica, muestra afinidad por las células de la piel precursoras de queratina. Se fija a estas células y cuando se desarrollan el fármaco se mantiene unido a la queratina de la piel, uñas, pelo, haciéndole por lo tanto resistencia a la acción destructora del hongo. Cuando crece nuevo tejido desplaza al tejido infectado. La curación requiere varias semanas o meses, depende de la velocidad e recambio del tejido enfermo.

                      Se absorbe bien por VO, con leche y comida grasa aumenta la velocidad y cantidad absorbida, se distribuye especialmente por la piel y glándulas sudoríparas.

                      • Microcristalinas y ultracristalina (consigue mayores niveles plasmáticos).

                      • Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, disminuyen en presencia de comida grasa, pérdida temporal del sabor, sequedad de boca, cefalea que cede al cabo de unos días del tratamiento.

                      • Aplicaciones terapéuticas: administración VO eficaz en el tratamiento de diversos tipos de tiñas.

                      Activo frente a varias especies de hongos productores de micosis profundas diseminadas. Su actividad por VO es inferior a la que presenta la Anfotericina B.

                      Indicado en micosis producida por cándida en mucosa o piel.

                      En micosis superficial usar vía tópica, o VO para resistencias a la Griseofulvina.

                      Suprime la síntesis gonadal de testosterona y suprime la síntesis suprarrenal de andrógenos.

                      • Farmacocinética:

                      Buena absorción oral en medio ácido. Disminuye la absorción si hay clorhídrico provocado por la toma simultánea con otros fármacos.

                      • Reacciones Adversas:

                      Nauseas, vómitos, anorexia, cefalea, somnolencia, alteración del hábito intestinal. En algunos pacientes puede elevar las enzimas hepáticas. Puede originar problemas hepáticos de carácter idiosincrásico. En varones con dosis superiores a 600 mg/día puede producir ginecomastia, infertilidad, oligoespermia, disminución de la lívido.

                      Aumenta los ciclos de ciclosporina, aumenta en el tiempo de protombina (en pacientes con simtron.

                      • Aplicaciones Terapéuticas:

                      Por VO indicado en micosis profundas y superficiales y diseminadas.

                      Fungostático de amplio espectro por vía tópica en micosis superficiales, por vía EV en micosis profundas.

                      En la piel penetra, persiste durante 4 días. Por VO produce biodisponibilidad baja (15%).

                      La vía EV es bastante tóxica, produce tromboflebitis y trombocitosis y además si se administra rápidamente, taquicardia, taquipnea y arritmia. Puede producir también alteraciones neurológicas, ansiedad, confusión y alucinaciones.

                      Fármaco que in Vitro ha mostrado eficacia frente a cándida, aspergilus, histoplasma, blastomices, criptococos. Se absorbe bien por VO, presencia de alimentos o antiácidos. Se distribuye bien, alcanza concentraciones similares a la plasmáticas, LCR, saliva, esputo, etc. Se elimina por vía renal. Semivida de 30 horas.

                      • Efectos Adversos:

                      Nauseas, cefalea, exantema cutáneo, diarrea, vómito.

                      • Interacciones Farmacológicas:

                      Aumenta el efecto de simtron y puede aumentar las concentraciones plasmáticas, aumenta la toxicidad de la ciclosporina. También puede aumentar la fenitoina y aumentar el nivel de hipoglucemiantes orales.

                      • Indicaciones Terapéuticas:

                      Para candidiasis orofaringea, sistémica, esofágica, meningitis criptocócica.

                      Poca experiencia. Activo por VO. Presente actividad frente a distintos tipos de hongos, cándida albincans, aspergilus, histoplasma, criptococcus, blastomices.

                      Este fármaco más el Fluconazol es la alternativa a la Anfotericina.

                      Actúa como análogo de bases pirimidínicas e interfiere en la síntesis de material genético del varón.

                      Actividad frente al criptococo neofromas, albicans, gérmenes que producen cromomitosis (micosis granulomatosa de tejido subepidérmico). Si las lesiones son pequeñas responden bien a la Flucitosina, si las lesiones son grandes daremos Flucitosina + Anfotericina B, también la daremos en asociación con la Anfotericina B para tratar criptococosis y candidiasis. La finalidad es evitar resistencias y reducir dosis de Anfotericina B.

                      • Farmacocinética:

                      Función renal baja, se cambia la administración en asociación con Anfotericina B que es nefrotóxica.

                      • Reacciones Adversas:

                      Leucopenia, trombocitopenia, carácter reversible, guarda relación con la dosis y frecuentes en inmunodeprimidos.

                      • Indicaciones Terapéuticas:

                      Tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas, asociada a Anfotericina B.

                      TEMA 25

                      TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES PRODUCIDAS POR VIRUS. FÁRMACOS ANTIVÍRICOS.

                      Los virus son responsables de un número importante de infecciones en el hombre. Formados por ADN y ARN, protegidos por una cubierta proteica llamada cápside,

                      Que facilita la penetración del virus en las células. Son parásitos intracelulares obligados. Deben penetrar en una célula para mantener su ciclo de reproducción y crecimiento, utilizan los mecanismos de síntesis del organismo huésped.

                      Radica la dificultas de obtener antivíricos eficaces y que estos no sean tóxicos para el organismo humano.

                      Algunas infecciones víricas no requieren tratamiento antivírico, otras tienen mortalidad alta, en estas el tratamiento antifúngico es fundamental.

                      Las infecciones que requieren tratamiento antivírico son por megalovirus, inmunodeprimidos, herpes genital recurrente simple y SIDA.

                      Un buen antivírico debe ser tóxico selectivo del virus y que no produce importantes efectos indeseables para el huésped.

                      La aparición del SIDA hizo que se investigara más en los antivirales, aparecieron los antiretrovirales.

                      • Clasificación:

                      • ANTIVÍRICOS NO VIH:

                    • Análogos de los nucleósidos:

                      • Antiherpesvirus:

                        • Aciclovir.

                        • Famciclovir/Penciclovir.

                        • Ganciclovir.

                        • Idoxuridina.

                        • Trifluridina.

                        • Valaciclovir.

                        • Vidarabina.

                      • Amplio Espectro:

                        • Ribavirina.

                    • Aminas Tricíclicas (Adamantanos):

                      • Amantadina.

                      • Rimantadina.

                      • Análogos de los pirofosfatos:

                        • Foscarnet.

                        • Interferones:

                          • Alfa: alfa-2a, Alfa-2b y alfa-n3.

                          • Beta.

                          • Gamma.

                            • ANTIVÍRICOS ANTI-VIH:

                          • Inhibidores de la transcriptasa inversa:

                            • Análogos nucleósidos:

                              • Abacavir.

                              • Adefovir.

                              • Carbovir.

                              • Didanosina.

                              • Estavudina.

                              • Lamivudina.

                              • Zalcitabina.

                            • Análogos no nucleósidos:

                              • Delavirdina.

                              • Efavirenz.

                              • Loverida.

                              • Nevirapina.

                            • Análogos no nucleótidos:

                              • Tenofovir disoproxil fumarato.

                          • Inhibidores de la proteasa:

                              • Indinavir. - Kaletra.

                              • Saguinavir.

                              • Ritonavir.

                              • Nelfinavir.

                              • Amprenavir.

                            Los herpervirus incluyen:

                            • Virus herpes simple tipo 1: puede producir afectación labial, inflamación de la mucosa de la cavidad bucal (gingivoestomatitis), afectación de la córnea (queratostomatitis).

                            • Virus herpes simple tipo 2: afectación genital.

                            • Virus Varicela Zoster.

                            • Citomegalovirus humano.

                            • Virus de Epstein-Barr: principal agente etiológico de la mononucleosis infecciosa.

                            • ACICLOVIR

                            Especialmente activo frente al virus herpes simple tipo 1 y 2 y al virus de la Varicela Zoster.

                            Se puede administrar por vía tópica o por VO (baja biodisponibilidad) o por vía EV.

                            Su eliminación es por vía renal. En caso de afectación renal ajustar las dosis. La vida media en casos normales es de 1-2, en casos de afectación renal aumenta hasta 20.

                            • Reacciones Adversas:

                            Si la administración es por vía tópica oftálmica: trastornos de la córnea (queratopatía punctata superficial), sensación de quemazón, sensación de escozor.

                            Si la administración es por vía tópica: sensación de quemazón y prurito.

                            Si la administración es por VO: nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

                            Si la administración es por EV: insuficiencia renal y neurotoxicidad. Tromboflebitis, inflamación local, sequedad de boca, aumento de transaminasas.

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            En infecciones por virus herpes simple tipo 1 y 2 y por virus Varicela Zoster sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

                            Si se utiliza de forma precoz se acortan la aparición de los síntomas.

                            En el caso del herpes labial o genital tiene poco valor y no se recomienda su utilización.

                            La preparación oftálmica está indicada en el caso de la queratoconjuntivitis herpética.

                            El tratamiento oral está indicado en el caso del herpes labial y herpes genital.

                            La vía EV en el caso de infecciones sistémicas, encefalitis herpética y sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

                            Indicado en el caso de virus herpes Zoster (VO o EV).

                            No está indicado en infecciones por citomegalovirus para el tratamiento, pero el Aciclovir ha demostrado eficacia en la profilaxis de las infecciones por citomegalovirus en pacientes trasplantados.

                            • Inconvenientes:

                            La dosificación. Composición de 200-800 mg. Su pauta de administración es cada 4 horas. La pauta es de 5 dosis al día por lo tanto el cumplimiento terapéutico no es correcto. Algunos autores dijeron de tomar sólo 3 dosis al día.

                            • FAMCICLOVIR

                            Fármaco antiviral, es un profármaco del penciclovir. Es muy similar al Aciclovir en cuanto su actividad y su mecanismo de acción.

                            La absorción por VO es buena, rápidamente se desacetila y pasa a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal y por el hígado.

                            Se elimina por vía renal. Se tolera bien.

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            Tratamiento del herpes Zoster no complicado en pacientes inmunodeprimidos y en el tratamiento del herpes genital.

                            • Ventajas:

                            El régimen posológico, presenta un menor número de tomas al día respecto al Aciclovir.

                            250 mg 3 veces al día (c/8 horas).

                            750 mg 1 sola dosis al día.

                            Existen formas tópicas y formas EV.

                            • VALACIVLOVIR

                            Es un profármaco del Aciclovir. Debido a su farmacocinética nos permite administrar 3 dosis al día. Presenta la misma eficacia que el Aciclovir.

                            • GANCICLOVIR

                            Activo frente al citomegalovirus, su actividad es mucho mayor que el Aciclovir (10-100 veces).

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            Tratamiento de las infecciones por citomegalovirus y también en la profilaxis.

                            • Farmacocinética:

                            Baja biodisponibilidad por VO. Se utiliza por VO.

                            • Reacciones Adversas:

                            La más importante es la depresión de médula ósea que se manifiesta en forma de anemia, trombopenia, neutropenia.

                            • Factores estimulantes de colonias GM: estimulan la producción de granulocitos, eosinofilos, monocitos y macrófagos.

                            • Factores estimulantes de colonias G: estimulan la producción de granulocitos.

                            Ambos factores pueden evitar la aparición de las reacciones adversas que produce este fármaco.

                            Además produce alteraciones neurológicas y gastrointestinales.

                            Hay que tener precaución cuando se administra asociado a otros fármacos mielotóxicos (cidovudina) las reacciones adversas pueden verse afectadas.

                            • RIBAVIRINA

                            Se conoce con el nombre Virazol. Se sintetiza en 1972. la FDA en el 87 es cuando aprueba la utilización en forma de aerosol para el tratamiento de infecciones graves por el virus respiratorio sincitial en el lactante.

                            Este virus es el virus más patógeno durante los 6 primeros meses de vida, es el principal causante de infecciones de vías respiratorias bajas en el lactante. Origina bronquiolitis neumonía y puede dejar secuelas pulmonares y asma bronquial.

                            En los niños, este virus es el responsable principal de las reagudizaciones en el asma.

                            En el adulto sólo produce procesos infecciosos de vías respiratorias.

                            En los ancianos suele ser causa de neumonías.

                            Clínica:

                            Se inicia con un cuadro de infección de vías respiratorias altas seguido de tos bronquial irritativa con disnea, taquipnea, sibilancias, cianosis, hipoxia, etc.

                            En los niños pequeños se manifiesta con apnea, que suele ir precedida de síntomas respiratorios.

                            • Indicaciones terapéuticas:

                            La Ribavirina se utiliza en forma de aerosol en el tratamiento de las infecciones por virus respiratorio sincitial en los niños.

                            Cuidado en pacientes inmunodeprimidos.

                            Eficacia por vía inhalatoria en el tratamiento de la infección por virus influenzae A y B pero no se utiliza.

                            La VO y EV se han utilizado con éxito en el tratamiento de la fiebre de Lassa, sobre todo si se inicia de forma precoz el tratamiento.

                            Actualmente la estamos utilizando por VO para el tratamiento de la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C en asociación al interferón.

                            • FOSCARNET

                            De amplio espectro. Activo frente a virus ADN y ARN, virus herpes simple tipo 1 y 2, virus herpes Zoster, citomegalovirus, VIH, hepatitis B y haemophilus influenza. El citomegalovirus y virus herpes simple son resistente al Aciclovir.

                            El riesgo de nefrotoxicidad disminuye con hidratación previa.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Tratamiento de infecciones por citomegalovirus e inmunodeprimidos, corneoretinitis por citomegalovirus, por vía EV. A veces a neumonía por citomegalovirus.

                            Familia de proteínas naturales, pertenecientes a la familia de citoquinas.

                            Antivirales, antiproliferativo, antitumoral, inmunonoduladores. Se emplean técnicas de cultura genética.

                            Tres tipos de interferones humanos, distintos en su estructura química, biológica y antigénica.

                            • Alfa:

                            Producido por leucocitos en respuesta a virus y otros estímulos antigénicos.

                            Alfa 2a, alfa 2b y alfa n3.

                            • Beta:

                            Fibroblático, producido por fibroblasto. Interferón beta 1a y beta 1b. Se utilizan en esclerosis múltiple remitente recidivante.

                            • Gamma:

                            Inmune, principal fuente del gamma, linfocito T.

                            • Actividad antivírica de los interferones:

                            Los interferones no tienen actividad antivírica directa. Actúan provocando en la célula hospedadora la elaboración de proteínas con actividad antiviral, de forma indirecta inhiben la replicación viral.

                            • Farmacocinética:

                            No activos por VO, se administran por vía parenteral, subcutánea, intramuscular y menormente por EV.

                            • Reacciones Adversas:

                            Dependen de la dosis. En el 75 % de los pacientes aparece un síndrome gripal, fiebre, escalofríos, astenia, malestar general, mialgia, etc. Este comienza a la 2 horas postratamiento. Desaparece a las 24 horas de disminuir el tratamiento, desaparecen a las 2 semanas de finalizar el tratamiento. Se debe prevenir con analgésicos y antitérmicos. Minimizar el aumento de las dosis.

                            Alteraciones gastrointestinales, alteraciones neurológicas (ansiedad, depresión, confusión, letargia), trastornos del gusto y olfato, caída del cabello, alteraciones hematológicas reversibles.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Alfa: indicado en verrugas, tanto vulgares (papilomas) o genitales (condilomas acuminados). Útiles en infecciones por virus herpes simple, virus herpes Zoster, inhalación nasal puede prevenir la aparición de rinitis. Tratamiento de la hepatitis crónica.

                            Beta: utilizados en esclerosis múltiples. Tienen efecto antineoplásico, leucemia, sarcoma osteogénico, cáncer de mama, mieloma múltiple.

                            También llamados antiretrovirales.

                            Investigación en virología, especialmente dirigida hacia el estudio de VIH. Se beneficiaron el resto de infecciones virales. Estudiar el ciclo replicativo del VIH para conocer puntos susceptibles de ser bloqueados.

                            Los primeros blancos sobre los que se ha actuado es la transcriptasa inversa y la proteasa viral, enzimas imprescindibles para la multiplicación del VIH. La FDA aprueba el desarrollo de estos fármacos, la farmacocinética de estos fármacos no está completa como el resto de los medicamentos.

                            Para poder ser activos necesitan ser fosfatados para poder realizar actividad inhibitoria. La resistencia se basa en la aparición de mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa.

                            ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS

                            ZIDOVUDINA: Retrovir, AZT:

                            Primer agente antiviral que mostró efectos clínicos beneficiosos en el VIH. Se sintetiza en 1964, finalidad antineoplásica. En 1985 se comprobó efecto con el VIH. Monoterapia, luego se utiliza menos en terapia combinada. Para ejercer su acción necesita ser fosforilado e inhibe la síntesis de ADN vírico. A parecen resistencias a este fármaco, se debe a una mutación en el gen transcriptasa inversa. Generalmente se requieren varias mutaciones para crear resistencias, la aparición de resistencias se asocia a la progresión de la enfermedad, reducción de los linfocitos T D4 e incremento de la carga viral.

                            Con comida grasa podrían disminuir el nivel plasmático al 50 %. Atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria.

                            • Efectos Adversos:

                            Reacciones hematológicas (anemia), macrocitosis reversible al suspender el tratamiento, leucopenia, trombopenia, aplasia medular.

                            Debemos realizar buenos controles hematológicos periódicos.

                            Miopatía asociada a tratamiento de larga duración.

                            Nauseas, vómitos, cefalea, malestar general.

                            Si se administra simultáneamente con fármacos mielotoxicos (Aciclovir) incrementa su toxicidad hematológica.

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            Infecciones por VIH, se aconseja en monoterapia más análogos de nucleósidos. Dosis utilizada 250 mg c/12 horas.

                            Se emplea en prevención de transmisión vertical de VIH (madre-hijo), partir del tercer mes de embarazo.

                            Profilaxis postexposición accidental en personal sanitario de riesgo.

                            DIDANOSINA:

                            400 mg c/24 horas.

                            Análogo de un piróxido. Tratamiento de VIH en 1991, indicaciones terapéuticas mejores que el AZT. Activa, pasa forma trifosfato, actúa sobre la transcriptasa inversa inhibiendo la formación del ADN vírico, inhibe la replicación del VIH.

                            Biodisponibilidad por VO muy variable, limitación pobre, solubilidad a pH ácido, carácter alcalino pKa de 9 alta solubilidad si se incorporan agentes tamponados.

                            El alimento es capaz de reducir la absorción en un 50 %. Retraso de vaciamiento gástrico. Administrar una hora antes de comer o 2 horas postcomida.

                            • Efectos Adversos:

                            Afectación pancreática y neurotoxicidad. No presenta toxicidad hematológica, puede aparecer pancreatitis (5-13 %). Neuropatía periférica, más frecuente en pacientes que tienen previa historia de neuropatía, reversible al suspender el tratamiento.

                            Disminuir aquellos fármacos que precisen medio básico, las tetraciclínas, fluorquinolonas, ranitidina no alteran la biodisponibilidad.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Se admite como fármaco en monoterapia, en combinación con otros antiretrovirales.

                            Por VO con el estómago vacío. Se comercializa en 200/400 mg, en cápsulas gastroresistentes, liberan el principio activo a un pH más elevado, el del intestino delgado. Dar dos horas después de las comidas.

                            • ZALCITABINA (ddC)

                            Forma trifosfato, para estar en forma activa (tiene que pasar tres fosforilaciones para inhibir la transcriptasa inversa).

                            Potencia intrínseca superior a la Zidovudina, presenta mayor toxicidad que la Zidovudina.

                            Presenta un índice terapéutico similar a la Zidovudina.

                            Administración por VO y absorción VO, biodisponibilidad alta 85 %.

                            La presencia de alimentos disminuye la absorción.

                            Atraviesa la barrera hematoencefálica (no en concentraciones altas)

                            No toxicidad hematológica.

                            Efecto adverso más importante es la aparición de neuropatías periféricas (depende de la dosis, duración del tratamiento, estadio de la infección por VIH, asociación de otros fármacos neurotóxicos…).la posible interacción con aminoglucósidos, anfotericina, estas interacciones suponen la disminución de la eliminación de la Zalcitabina (reajustar dosis).

                            Indicaciones Terapéuticas:

                            Debido a sinergismos con otros antiretrovirales se aconseja en terapia combinada contra el VIH.

                            1 comprimido cada 8 horas, tres días.

                            • ESTAVUDINA (d4T)

                            Este fármaco, su estructura química es similar a la Zidovudina, presenta aspecto similar a esta.

                            Este fármaco es activo frente a cepas del VIH 1 que presenta resistencias a la Zidovudina y otros retrovirales.

                            Este fármaco sufre una fosforilación intracelular y se transforma en su metabolito, el trifosfato de Estavudina.

                            La Zidovudina inhibe la fosforilación de la Estavudina.

                            Ambos provocan un cierto efecto antagónico cuando se san con la Estavudina.

                            Buena absorción por VO.

                            El efecto adverso más importante es la neuropatía periférica, es similar a la Didanosina y la Zalcitabina.

                            La neuropatía periférica es probable que se presente con altas dosis y en enfermedad avanzada.

                            Alguna vez se ha descrito pancreatitis. En este fármaco también algunas veces ha aparecido macrocitosis que es menos intensa que la que se presenta con la Zidovudina.

                            No presenta anemia.

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            Debido a la actividad sinérgica con otros retrovirales es indicado usar este fármaco con terapia combinada. No usar con Zidovudina por tener un cierto efecto antagónico.

                            1 cápsula cada 1 horas, 2 cápsulas al día.

                            • LAMIVUDINA

                            Nunca se aconseja en monoterápia por aparición de resistencias.

                            Buena absorción VO, apenas se altera con alimentos en el estómago

                            No se asocia en toxicidad en ningún órgano principal.

                            Neuropatías periféricas, pancreatitis, neutropenia, trombopenia, anemia, son menos intensas que las descritas para otros análogos de nucleótidos

                            Efecto sinérgico con Zidovudina y Estavudina.

                            300mg (1 comprimido) una vez al día.

                            Se usa en el tratamiento del VIH y también es activo frente al virus de la hepatitis C (en otras dosis), el mecanismo consiste en la inhibición del ADN vírico.

                            Como todo análogo de nucleósido necesita de la fosforilación intracelular. Trifosfato de Lamivudina (la forma activa).

                            Efectos adversos: alteraciones hematológicas en el tratamiento de la hepatitis B.

                            100 g al día.

                            • ABACAVIR

                            Reacción adversa: hipersensibilidad.

                            Nauseas y vómitos.

                            Indicaciones Terapéuticas:

                            Terapia combinada con otros fármacos antiretrovirales.

                            2 comprimidos /día.

                            • ASOCIACIONES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA: ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS.

                            Cambivir: Lamivudina (150 mg) + Zidovudina (300mg).

                            1 comprimido 2 veces al día.

                            Tricivir: Abacavir 300mg + Lamivudina 150 mg + Zidovudina 300 mg.

                            1-2 veces al día.

                            Estos fármacos disminuyen la carga viral, aumenta el recuento de linfocitos CD4 (los glóbulos blancos desempeñan una función importante en el mantenimiento del sistema inmunitario.

                            ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS (NtRTI)

                            Estos fármacos son los antiretrovirales más recientemente aprobados para el uso en infecciones.

                            Son monofosfatos de nucleósidos, sufren una fosforilación intracelular para pasar a metabolitos activos, se incorporan al ADN viral por la transcriptasa inversa, lo que hacen allí es provocar la terminación de la cadena e inhiben la replicación del VIH.

                            Ventajas:

                            • Eliminan un paso de fosforilación y además este paso es un paso limitante para los análogos de nucleósidos.

                            • Reducción en la incidencia de mutaciones de la transcriptasa inversa.

                            • Amplia actividad frente a la mayoría de las cepas VIH.

                            • TENOFOVIR DISOPROXIL (Viread)

                            Se presenta en forma de sal fumarato, es un profármaco del tenofovir disoproxil.

                            Es un análogo de un monofosfato de nucleósido para actuar tiene que convertirse es metabolito activo que es el difosfato de tenofovir.

                            Para ser activo sufre dos reacciones de fosforilación, impide la replicación del virus, es el primer fármaco de este grupo y está autorizado en combinación con otros fármacos retrovirales para pacientes con VIH con fallo virológico o que han estado a tratamiento antiretroviral previo.

                            Las acciones que tiene este fármaco disminuyen la producción de carga viral.

                            Administración una vez al día

                            No intoxicación grave ni interacciones importantes.

                            NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS

                            • NEVIRAPINA

                            En monoterapia, resistencias rápidamente.

                            Buena absorción VO, 90 % de biodisponibilidad.

                            Reacciones Adversas:

                            Nauseas, vómitos, cefaleas, alteraciones de pruebas hepáticas, erupciones cutáneas que pueden ser graves. Se ha descrito en ocasiones el síndrome de Steven- Jonson.

                            Se usa en terapia combinada con análogos de nucleósidos porque ha demostrado tener efecto sinérgico.

                            No interfieren los alimentos en la biodisponibilidad.

                            • EFAVIRENZ

                            Se usa en terapia combinada con inhibidores análogos de la transcriptasa inversa.

                            Efectos Adversos: nauseas, cefaleas, insomnio, fatiga, somnolencia, alteraciones del sistema nervioso.

                            No interfieren los alimentos en la biodisponibilidad se aconseja que se tómela acostarse para que los efectos adversos se noten menos.

                            Gran papel de la proteasa en el ciclo replicativo del VIH, la inhibición de la proteasa lleva a la formación de partículas virales desorganizadas estructural y funcionalmente y por lo tanto sin capacidad infectante.

                            Los inhibidores de la proteasa tienen efecto antiviral más potente que los inhibidores de la transcriptasa inversa y con otros fármacos se ha demostrado disminución de la carga viral en un 90 %, reducen significativamente la cantidad de VIH presente en sangre.

                            Se san en terapia combinada y asociados con 1 o 2 de los inhibidores de la transcriptasa inversa.

                            • EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRETROVIRALES

                            • Análogos de los nucleósidos:

                            Zidovudina y Lamivudina: se toleran bien, poseen pocos efectos adversos.

                            ddI, ddC, d4T: en común pueden producir pancreatitis y neuropatía.

                            Abacavir: síndrome de la hipersensibilidad, se manifiesta en forma de síntomas gastrointestinales.

                            • No análogos de nucleósidos:

                            Neviparina: rascutáneo, a veces obliga a suspender el tratamiento. Puede reducir hepatitis.

                            Efavirenz: alteraciones sobre el sistema nervioso central, alteración del sueño.

                            • Inhibidores de la proteasa:

                            Síndrome de redistribución de grasa corporal

                            Se producen cambios en los pacientes que toman esto.

                            Lipodistrofia, pérdida de grasa en brazos, piernas, cara, nalgas y acumulación de grasa en abdomen (síndrome de CrixiBelli) en la región dorsocervical (Jiba de Bufale).

                            Alteraciones metabólicas. Incremento en concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos. Producen resistencias insulínicas intolerancia a glucosa, hiperglucemia (Diabetes Mellitus).

                            • CRITERIOS DEL TRATAMIENTO PARA INFECCIONES POR VIH.

                            La infección por VIH provoca destrucción de células C4, gran importancia para el sistema inmune. Una vez destruidas muchas CD4, el paciente desarrolla el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

                            El tratamiento ha evolucionado mucho. Partimos de monoterapia a la actual terapia combinada. Esta ha cambiado la historia natural de la infección, ha disminuido la mortalidad y morbilidad. Hay fármacos que actúan sobre 2 enzimas esenciales en la replicación del virus, la proteasa y la transcriptasa inversa.

                            Los inhibidores de la transcriptasa inversa, se dividen en análogos de nucleósidos, análogos de nucleótidos, y no análogos de nucleósidos.

                            Se prescriben en combinación:

                            • 2 inhibidores de transcriptasa inversa + inhibidor proteasa.

                            • 2 inhibidores de transcriptasa inversa análogos nucleósidos + inhibidor transcriptasa inversa no análogo.

                            Tener en cuenta la historia farmacológica del paciente, que fármacos ha recidivo. Los no tratados son pacientes naive (hay más opciones para tratarlos).

                            Tener en cuenta circunstancias de los pacientes.

                            Adherencia al tratamiento antiretroviral:

                            La complejidad del tratamiento conlleva a la administración de muchos comprimidos, carácter crónico de la enfermedad, olvidan tomas, suspenden el tratamiento, como consecuencia aparecen resistencias y esto conlleva a que muchos fármacos sean inservibles.

                            Convencerle de la necesidad de seguir el tratamiento.

                            TEMA 26

                            ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES

                            ANTISEPTICOS: los productos antimicrobianos que se aplican por vía tópica a organismos con el fin de destruir los microorganismos o impedir su producción, aplicar en mucosas y heridas.

                            DESINFECTANTE: se emplean solo en objetos inanimados para destruir microorganismos e impedir infecciones.

                            El objetivo es el mismo. Los desinfectantes se pueden usar sustancias a concentraciones altas, que como antiséptico podría producir daño en los tejidos.

                            ESTERILIZACIÓN: destrucción completa y total de todo microorganismo. Esto tiene gran valor para evitar la propagación de las infecciones.

                            Las circunstancias que favorecen la aparición de las infecciones, es el crecimiento del uso de técnicas invasivas usadas como método de diagnóstico, enfermos en estado de inmunidad comprometida, las largas estancias hospitalarias. En todas ellas el seguimiento de protocolo y esterilización nos marcan diferencias entre alto y bajo índice de desinfección.

                            La piel y sus anejos constituyen un foco de infección, anidan muchos gérmenes y muy variados. Facilidad con que pueden penetrar en el organismo. Las medidas higiénicas y profilácticas de carácter tópico, constituyen un arma para prevenir las infecciones en multitud de situaciones clínicas.

                            Los Antisépticos y los Desinfectantes: deben ser germicidas, de amplio espectro, difundir a través de detritos. Actuar de manera rápida y mantenida, no alterar los objetos ni los tejidos. No todos eliminan todos los gérmenes.

                            • CLASIFICACIÓN

                          • ALCOHOLES:

                          • Precipitación de proteínas bacterianas y disolución de lípidos de membrana.

                          • Etílico

                          • Isopropílico.

                          • La concentración del 70 % es la óptima para alterar y precipitar las proteínas y reducir el tiempo superficial de las bacterias.

                            • Actividad Antibacteriana:

                            Frente a hongos y virus no tienen gran actividad. Efectivos frente virus de la hepatitis B y virus respiratorio sincitial. No son esporicidas.

                            Sobre la piel al 70 %, mata en 2 minutos el 90 % de las bacterias cutánea, siempre y cuando la piel esté húmeda.

                            Como germicida aumenta cuando previamente se lava la piel con agua y detergente, o cuando se combina con otros antisépticos. No aplicar sobre heridas, alteran tejidos, precipitación de proteínas, forman coágulos que favorecen el crecimiento bacteriano.

                            Para fines profilácticos, poner antes de la inyección, tiempo de aplicación muy pequeño, poca reducción de gérmenes (ritual). Se usan como rubefacientes, mediante frotamiento, limpian, lubrican y estimulan la piel de personas encamadas, retrasan las úlceras por decúbito

                            El Alcohol de romero, aplicación inmediata tras pequeña quemadura evita la formación de ampollas.

                          • ALDEHIDOS:

                          • Formaldehído: entre 2 y 8 %. Se puede usar entre 20 y 30 % con fines astringentes en exceso de sudoración. Se aplica sobre las palmas y las plantas.

                          • Glutaraldehido: acción lenta, requiere altas concentraciones, pueden producir irritación de tejidos corporales. Rápido esporicida, solución acuosa al 2 % tamponada con bicarbonato sódico, pH entre 7´5 y 5. Desinfecta y esteriliza material muy diverso, como material quirúrgico y endoscópico, no ataca goma ni plástico. Su actividad se pierde a las 2 semanas. Tiende a polimerizarse. Si se estabiliza en medio ácido se polimeriza más lentamente, elimina esporas en 2 minutos. Amplio espectro antiinfeccioso (virus, esporas).

                          • OXIDANTES:

                          • Oxido de Etileno:

                          • Acción antimicrobiana a temperatura ambiente. Se utiliza como alternativa a la esterilización por calor de medicamentos y de instrumental médico.

                            Se utiliza en cámaras especiales para que el gas permanezca en contacto durante varias horas con el material.

                            Si se respira irrita as vías respiratorias y el pulmón.

                            Nunca utilizar tópicamente en la piel por su toxicidad.

                          • H2O2 (Agua Oxigenada):

                          • Su acción antiséptica es escasa, se debe a un radical OH libre. Produce oxigeno cuando entra en contacto con la catalasa de la sangre o tejidos. Esta enzima cataliza la formación de agua y oxigeno a partir del peróxido de hidrógeno.

                            El oxigeno tiene escasa acción bactericida, con excepción de los gérmenes anaerobios, ayuda a aflojar los detritos de las heridas (desbridamiento de las heridas).

                          • BIGUANIDAS:

                          • Clorhexidina.

                          • Actúa rompiendo las membranas celulares. Es un antiséptico de amplio espectro. Es efectivo frente a gérmenes Gram (+). Poco eficaz frente a hongos y virus. Frente a espora, impide su germinación pero no las mata.

                            Su actividad disminuye en presencia de proteínas, sangre y materia orgánica.

                            El alcohol incrementa la eficacia de la Clorhexidina.

                            Presenta una acción muy rápida. Presenta un alto índice de permanencia en la piel, se favorece el mantenimiento y duración de su actividad.

                            Se absorbe con gran dificultad a través de la piel.

                            Lo toxicidad es mínima.

                            Se han descrito casos de sensibilidad y fotosensibilidad.

                            Puede teñir los dientes cuando se utiliza de manera constante.

                            Si penetrara en el organismo puede provocar excitación del SNC seguido de depresión del SNC.

                            Existe un preparado, el Digluconato de Clorhexidina al 4 %, que se utiliza para lavado y cepillado de las manos, para limpieza preoperatoria de la piel e incluso para la preparación del campo quirúrgico.

                          • COMPUESTOS CLORADOS:

                          • El Cloro es un germicida muy poderoso ejerce su actividad antibacteriana en forma de cloro o de hipoclorito sódico, el hipoclorito sódico resulta de la hidrólisis del cloro.

                          • Cloro Elemental:

                          • Para purificar el agua de consumo. Mata a bacterias, hongos, virus, protozoos. Presenta mayor actividad a pH más bien ácido que básico.

                            La actividad disminuye en presencia de materia orgánica.

                            La cantidad de cloro que se añade al agua va a depender de acuerdo con las condiciones en que se encuentre el agua.

                          • Hipoclorito Sódico:

                          • Se usa al 5 % para desinfectar material. A un 0´5 % y pH neutro para limpiar los tejidos y las heridas de los restos necróticos.

                            Presenta actividad frente a bacterias, esporas, hongos, virus y protozoos

                            Disminuye su actividad en presencia de materia orgánica.

                          • Clorófobos:

                          • Son compuestos que liberan lentamente ácido hipocloroso. Tenemos el Oxicloroseno, que se puede utilizar para la desinfección de objetos inanimados.

                          • Cloraminas:

                          • Son sustancias que pueden ser amidas o aminas, son inestables en agua y liberan lentamente cloro. Tenemos el Toxicloramina, se emplea como antiséptico y esterilizante de emergencia de agua potable.

                          • COMPUESTOS YODADOS:

                          • Soluciones de Yodo:

                            • Solución e Yodo: 2 % de yodo y 2´45 % de INa en agua.

                            • Solución de Lugol: 5% de yodo y 10 % de IK.

                            • Tintura de yodo o alcohol yodado: 2 % de yodo y 2´4 de IK en alcohol del 70 %.

                            La actividad germicida del yodo es muy poderosa, frente a bacterias Gram (-) y (+), frente a esporas, hongos, virus, quistes y protozoos.

                            Se discute la presencia de alcohol porque este aumenta la actividad germicida y la penetrabilidad.

                            Para otros autores que no aprueban el uso del alcohol, dicen que aumenta la acción irritante.

                            Presentan baja toxicidad. El yodo se emplea para la limpieza de la piel antes de la IQ.

                          • Povidona Yodada:

                          • Compuesto de yodo que pertenece al grupo de los yodóforos. La actividad termina cuando el producto se seca sobre la piel o sobre la ropa.

                            La povidona yodada se emplea en forma de distintos preparados y distintos concentraciones para el lavado de manos, cepillado prequirúrgico, desinfección antes de operar, limpieza de cortes, rozaduras, heridas, tratamiento de heridas antes de que se formen escaras, desinfección de catéteres o para lavados vaginales en el tratamiento de la tricomoniasis.

                            El inconveniente, es que puede producir dermatitis por contacto debido al uso repetido y reacciones alérgicas.

                          • FENOLES:

                          • Fenol:

                          • Puede presentar acción bacteriostática, bactericida, fungicida, pero no son esporicidas. Poseen actividad anestésica local y debido a esta acción antipruritica muchas veces se añade el fenol a fórmulas de aplicación tópica. En función de la concentración puede producir irritación dérmica y necrosis. Si se absorbe puede producir excitación del SNC seguida de depresión.

                          • Cresol:

                          • Mezcla de 3 isómeros metílicos del fenol. Poseen una actividad bactericida 3 veces más potente que el fenol.

                          • Parabenos:

                          • Se emplean como conservantes en preparados farmacéuticos. Presentan acción bactericida y fungicida. Suelen estar presentes en preparaciones dérmicas, son responsables de algunas dermatitis por contacto.

                          • Triclosan:

                          • Bactericida de amplio espectro, con excepción de la pseudomona aureginosa. Se utiliza en jabones antisépticos para el tratamiento de pequeñas lesiones o en el acné. Puede producir dermatitis por contacto.

                          • Hexaclorofeno:

                          • Es un bifenol, que es policlorado. Presenta actividad antes bacterias Gram (+) pero no sobre Gram (-) y esporas. Se acumula en la piel, el lavado diario da origen a un depósito que se va liberando lentamente, favorece una protección bacteriostática durante varias horas. Puede llegar a ser tóxico si penetra produciendo intoxicación de carácter neurológico (confusión, letargia, convulsiones, parada respiratoria y muerte). Puede ser teratógeno (daño fetal). Su uso ha disminuido por la aparición de otros antisépticos menos tóxicos.

                          • DETERGENTES CATIÓNICOS O COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO:

                          • Llamados también jabones. In Vitro su acción bactericida es potente. In Vivo su acción es moderada. Acción frente a Gram (+). Pueden tener actividad sobre protozoos y hongos. No son esporicidas. Su eficacia es mayor en solución alcohólica.

                            • Benzalconio (Lindemil).

                            • Benzetonio.

                            • Cetilpiridino.

                            • Cetrimonio.

                            • Decalinio.

                            Presentan varios inconvenientes, se han sustituido por otros antisépticos. Son menos activos. Su acción se antagoniza por otros jabones, pus o materia orgánica. Forman una película en la piel por debajo de la cual pueden germinar bacterias.

                            Acción lenta. Son absorbidos por la gasa que esté en contacto.

                            El Benzalconio diluido se puede utilizar sobre la piel intacta o sobre algunas rozaduras, sino debemos diluirlo más.

                            Se emplean como espermicidas, porque se añaden a los compuestos de aplicación vaginal con fines anticonceptivos.

                          • COMPUESTOS METÁLICOS:

                          • Derivados de Mercurio:

                          • Son compuestos mercuriales orgánicos, presentan una débil actividad bacteriostática, esta actividad ha sido superada por otros.

                            Son la Merbromina y el Tiomerosal.

                            Si se absorben en gran cantidad pueden dar lugar a intoxicación mercúrica intoxicación aguda con irritación digestiva, vómitos e insuficiencia renal) o a una intoxicación crónica (manifestaciones neurológicas como temblores), lesiones en la boca y riñón.

                          • Derivados de Plata:

                          • Su acción germicida se debe a que la plata reacciona con los grupos OH de las proteínas y las desnaturaliza.

                            • Nitrato de Plata: se aplica tópicamente por su acción bactericida y acción astringente. En concentraciones mayores tiene acción cáustica. Precipita el cloro de los líquidos tisulares, la penetración de la plata en el organismo es muy escasa. Si se producen depósitos de plata se pueden ennegrecer con la luz, pueden teñir tejidos orgánicos y la ropa antes se utilizaba en solución de plata al 1 % para prevenir la oftalmia del recién nacido.

                            • Sulfadiazina Argéntica.

                          • DERIVADOS DE ZINC:

                          • Presentan acción antiséptica muy escasa. Se emplean por su acción astringente, antiprespirante y acción corrosiva.

                          • Sulfato de Zinc:

                          • Se puede emplear en solución oftálmica para la conjuntivitis angular al 0´25 %.

                            Al 4 % se utiliza para preparados dérmicos (acné, impétigo).

                          • Óxido de Zinc:

                          • Se utiliza como astringente, antiséptico en pomadas, para el tratamiento del eczema, o del impétigo.

                          • Calamina:

                          • Óxido de Zinc mezclado con óxido férrico.

                          • Piritionato de Zinc:

                          • Para el tratamiento de la seborrea y de la caspa.

                          • QUIMIOTERÁPICOS TÓPICOS EN QUEMADURAS:

                          • Las quemaduras infectadas constituyen un problema terapéutico porque el aporte de sangre puede verse comprometido.

                            Las bacterias que aparecen más frecuentemente en las quemaduras son:

                            • Staphylococos.

                            • Streptococos.

                            • Pseudomona Aureginosa, E. Coly.

                            • Cándida Albicans.

                            Los fármacos pueden ser:

                          • Sulfadiazina Argéntica:

                          • Su acción se debe a la sulfamida y a la plata. Muy eficaz frente a gran variedad de bacterias Gram (+) y (-), pseudomonas y cándidas. Fármaco de elección para tratar quemaduras e injertos infectados y prevenir en enfermos con riesgo de infección. Se aplica en forma tópica sobre la superficie, en un grosor de 3-5 mm, previamente lavar y desbridar la herida. Presenta escasa solubilidad, permanece varias horas sobre la herida, por ello se hacen curas una vez al día.

                          • Nitrofurazona.

                          • Povidona Yodada.

                          • TEMA 27

                            FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS: Protozoos, Helmintos y Artrópodos.

                            • FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS: PROTOZOOS.

                            Las enfermedades parasitarias constituyen un problema muy importante. Son:

                            • Amebiasis Tricomoniasis.

                            • Giartiasis.

                            • Leishmaniasis.

                            • Tripanosomiasis.

                            • Paludismo.

                            • Toxoplasmosis.

                            Su conocimiento es muy importante. Tienen una alta incidencia en nuestros medios, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. A causa de os movimientos migratorios y al turismo de masas ningún país se va a librar de estas enfermedades.

                            Teniendo en cuenta el cambio climático la incidencia se va a incrementar de forma importante.

                            La terapéutica antiparasitaria, cada vez se utiliza más frecuentemente y cada vez será más conocida y más valorada.

                            • AMEBIASIS: Disentería Amebiana.

                            Es una enfermedad infectoparasitaria, producida por una ameba, la Entamoeba Histolytica, por la ingestión de los quistes de este organismo.

                            Esta ameba se presenta en forma de trofozoito móvil (forma vegetativa de los protozoos) y en forma de quiste.

                            El trofozoito es la forma parasitaria y se aleja en la luz intestinal, el quiste es la forma infecciosa del parásito se encuentra en los portadores asintomáticos.

                            Resiste los cambios ambientales, y puede propagarse tanto de forma directa o también de forma indirecta (agua o alimentos).

                            Los quistes una vez ingeridos se desarrollan a trofozoitos, estos invaden la mucosa del tracto intestinal y producen ulceración. En los casos leves, las lesiones son focales y aisladas.

                            En los casos más graves se diseminan, pueden producir hemorragia, edema y necrosis de a mucosa intestinal. En raros casos el parásito invade vía porta el hígado que va a dar lugar a desarrollo de abscesos de gran tamaño, una vez allí la propagación posterior ocurre por extensión a la pleura, pulmón derecho y pericardio.

                            A veces es asintomático. La mayoría presenta síntomas de estreñimiento, flatulencia y dolor abdominal de tipo espasmódico. En algunos casos se puede presentar una intensa diarrea.

                            • Diagnóstico:

                            El diagnóstico se realiza por la clínica. Se debe confirmar por la presencia de la Entamoeba Histolytica en heces y tejidos. El diagnóstico de la amebiasis extraintestinal es más difícil porque el resultado de las heces da negativo.

                            • Tratamiento:

                            Va a depender del lugar y el tipo de infección.

                            • Amebicidas de la luz intestinal o de contacto:

                            • Yodoquinol.

                            • Diloxamida.

                            • Paromomicina (antibiótico).

                            • Amebicidas tisulares:

                            • Emetina.

                            • Deshidrosiemetina.

                            • Cloroquina.

                            • Amebicidas intestinales y tisulares:

                            • Metronidazol (Flagyl):

                            METRONIDAZOL

                            Posee un amplio espectro de acción. Antiparasitario o antibacteriano.

                            • Actividad Antiinfecciosa:

                          • Sobre protozoos:

                          • Es amebicida frente a la Entamoeba Histolytica intestinal o extraintestinal. Fármaco de elección para el tratamiento de tricomonas vaginales en varones o mujeres, porque es efectivo en distintos focos (orina, semen, vesículas seminales). Activo sobre la Giartiasis (Giardia Lambia).

                          • Sobre bacterias:

                          • Actividad sobre gérmenes anaerobios, sobre bacteroides, clostridium difficile.

                            Infecciones bacterianas por anaerobios, las que mejor responden son las abdominales y pélvicas.

                            Abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis sépticas y endocarditis.

                            Es menos eficaz en las infecciones anaerobias del tracto respiratorio inferior (neumonía) porque se va a encontrar con gérmenes aerobios.

                            Se emplea también en profilaxis quirúrgica en cirugía de colon y ginecológica.

                            • LEISHMANIASIS:

                            Enfermedad conocida como Kala-Azar. Producida por un protozoo, la leishmania.

                            L. Donovani (Kala-Azar).

                            L. Tropicales (Boton de Oriente).

                            L. Braziliensis (Lesihmaniasis americana).

                            Puede producir un cuadro mucocutáneo o visceral. Se transmite a través de la picadura de una mosca (Phlebotomus) a partir de animales infectados por el parásito, que actúan como reservorios.

                            Se observa en regiones tropicales y subtropicales.

                            • Tratamiento:

                            Realmente no hay fármacos eficaces contra esta parasitosis, los más utilizados son:

                            a) Compuestos de Antimonio pentavalente:

                            - Estibogluconato sódico.

                            - Antimoniato de Meglimina.

                            b) Diamidinas:

                            - Pentamidina (es una alternativa en caso de que fallen las anteriores).

                            c) Otros:

                            - Anfotericina B

                            - Rifampicina.

                            - Cotrimoxazol.

                            - Metronidazol.

                            • TRIPANOSOMIASIS:

                            Enfermedad típica de los trópicos. Causada por tripanosomas.

                            T. Cruci (Enfermedad de Chagas, sudamericana).

                            T. Gambiense y T. Rhodesiense (Enfermedad del sueño, África).

                            • Tratamiento:

                            Los medicamentos empleados son:

                            • Suramina.

                            • Pentamidina (+ imp).

                            • Melarsoprol.

                            • Nifurtimox.

                            • NEUMOCISTOSIS:

                            Producida por el esporozoo Pneumocistis Carini. Parásito oportunista que sólo afecta a pacientes inmunodeprimidos (SIDA) o que reciben tratamientos inmunosupresores.

                            Enfermedad frecuente. Os pacientes presentan una neumonía intersticial grave, frecuentemente mortal.

                            Fármaco de elección: Cotrimoxazol.

                            Alternativa: Pentamidina.

                            El éxito del tratamiento depende en gran medida del estado inmunosupresor del paciente.

                            PENTAMIDINA

                            Espectro relativamente amplio. Eficaz frente a varias infecciones por protozoos: leishmaniasis, tripanosomiasis y neumocistosis.

                            En la tripanosomiasis es le fármaco de elección en la fase temprana de la enfermedad del sueño causada por el T. Gambiense, cuando todavía no hay afectación del SNC. En la causada por T. Rhodesiense es de segunda elección, cuando ha fallado la suramina.

                            No es eficaz en la producida por T. Cruci.

                            En las neumonías por Pneumocistis Carini es una buena alternativa en caso de que falle el cotrimoxazol.

                            • TRICOMONIASIS:

                            Infección protozoaria producida por el protozoo por Trichomona Vaginalis. Habita en el tracto urinario del huésped parasitario: vaginitis (mujer) y uretritis (hombre).

                            La transmisión de la enfermedad ocurre principalmente por contacto sexual.

                            El fármaco de elección es el metronidazol.

                            • TOXOPLASMOSIS:

                            Producida por el protozoo intracelular el toxoplasma gondi. Cursa frecuentemente de forma asintomática.

                            Adquiere relevancia clínica en inmunodeprimidos, en los que se caracteriza por afectación ocular de SNC o diseminada. Puede afectar al feto y producir malformaciones, es causa frecuente de abortos.

                            • Tratamiento:

                            Pirimetamina + Sulfadiazina.

                            En niños pequeños se emplea sólo la Pirimetamina.

                            En caso de fracasos terapéuticos con estos fármacos puede emplearse el antibiótico macrólido Espiramicina.

                            • PALUDISMO O MALARIA:

                            Es una enfermedad causada por 4 especies de plasmodium (vivax, ovale, malariae, phalciparum).

                            Zonas húmedas, templadas. Se transmite por el mosquito hembra género anopheles.

                            El Phalcipanum es el que crea mayor número de resistencias a los fármacos.

                            La infección se produce por la picadura del anopheles infectado. El ciclo vital es muy complejo, consiste en un ciclo sexual en el mosquito hembra y ciclo asexual en el hombre.

                            El ciclo comienza en el momento en el que el mosquito pica a un enfermo con paludismo, cogiendo sangre con gametocitos, estos en el insecto sufren una diferenciación sexual llamada esparogonia. El estadio final son los esperozooitos, formas de inoculación, se localizan en las glándulas salivares del anopheles. El mosquito inyecta los esperozooitos cuando pica a un hombre, circulan por la sangre, llegan al hígado, se reproducen como esquizontes titulares o esquizontes primarios. Estos maduran a merozooitos. Esta fase descrita se llama fase tisular extraeritrocitaria. El enfermo no tiene síntomas de la enfermedad.

                            La fase siguiente, eritrocitaria asexual, los merozooitos pasan a la sangre, entran en los hematíes, se reproducen y se llaman esquizontes sanguíneos o secundarios. Hacen estallar al hematíe y aparecen en sangre de forma inmadura que vuelve al hígado.

                            El insecto se contamina al picar por primera vez, al picar más veces inocula parásitos.

                            Las formas exoeritrocitarias del plasmodium vivax y ovale persisten en las células hepáticas, periódicamente liberan merozooitos en sangre, supone un nueva recaída clínica. Los otros dos plasmodium, no tienen formas vegetativas en las células hepáticas.

                            En infecciones no tratadas pueden persistir parásitos intraeritrocitairios durante meses y años con la consiguiente recaída clínica.

                            Periodo de incubación de 10 a 35 días. El diagnóstico en general del vivax y ovale es que la crisis palúdica comienza con escalofríos, fiebre intermitente e irregular. Otros pueden producir también cefaleas, es necesario identificar el tipo de plasmodium.

                            • Tratamiento:

                            • Fármacos antimaláricos:

                            • Supresores: cortan el ataque de la malaria, destruyendo los esquizontes sanguíneos. Son la Quinina, Sulfamidas, Pirimetamina, Cloroquina, Mefloquina.

                            • Radicales o curativos: destruyen el parásito donde se encuentre. Primaquina.

                            En el plasmodium phal y malarie, los fármacos supresores se comportan también como radicales o curativos, ya que las formas vegetativas terminan por desaparecer.

                            CLOROQUINA

                            Compuestos sintético, actividad antipalúdica, mejor tolerancia que la quinina. Se concentra en los hematíes, bloquea la síntesis de ácidos nucleicos del plasmodium.

                            Eficaz en las formas eritrocitarias y hemáticas del plasmodium. En general no es eficaz frente al phalciparum, ni el parásito del hígado. Se usa tanto para profilaxis como para tratamiento. En altas dosis actividad antirreumática. Tratamiento para la artritis reumatoide.

                            Hepatotoxicidad, lesiones oculares (opacidad corneal, retinopatía).

                            Aparición de cepas resistentes. El que más resistencias presenta es el phalciparum.

                            PRIMAQUINA

                            Principalmente para la curación de la malaria producida por plasmodium ovale, para impedir recaídas en pacientes de países endémicos en esta enfermedad.

                            Puede producir efectos secundarios como molestias gastrointestinales, prurito, leucopenia, anemia hemolítica. (Déficit de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa).

                            MEFROQUINA

                            Vía oral, eficaz en el tratamiento de infección por phalciparum resistente a otros fármacos. Se usa también como tratamiento profiláctico.

                            PIRIMETAMINA

                            En combinación con sulfaminas o sulfotas para el tratamiento de crisis aguda de phalciparum resistente a la cloroquina.

                            QUININA

                            Se obtiene de la corteza de la quina, actividad esquizonticida hemática. Afecta a la duplicación del ADN del protozoo. Fue el primero en el tratamiento del paludismo. Administración por vía oral o parenteral. Acción antitérmica, efectos antiinflamatorios.

                            Inconvenientes: las acciones sobre el músculo cardiaco, alteraciones del ritmo cardiaco, vértigo, toxicidad oftálmica, alteraciones graves de la visión, síntomas gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad.

                            Se usa frente a cepas resistentes a la cloroquina, en combinación con otros agentes antipalúdicos.

                            • FÁRMACOS ANTIHELMINTICOS.

                            Fármacos empleados para combatir infestaciones por gusanos.

                            Dos tipos de parasitosis:

                            • Nematodos (redondos).

                            • Cestodos y Trematodos (planos).

                            • Nematodos:

                            Las causadas por nematodos son más frecuentes, se orientan en intestino.

                            Hay otras que alcanzan los tejidos, pronóstico grave.

                            Lombrices, oxiuros, áscaris, tricocéfalos.

                            1. Pirantel.

                            2. Pirivino.

                            3. Piperacina

                            4. Mebendezol: se administra por VO no se absorbe en intestino, carece de intolerancia por vía digestiva.

                            Alcanzan los tejidos:

                            1. Trichinosis: ocasionada por la trichina espiralis, contagio comiendo carne y derivados contaminados. El fármaco para el tratamiento es el tiabendezol, deriva del mebendezol, se absorbe a nivel intestinal, se destruye en los tejidos, se metaboliza en el hígado. Provoca reacciones adversas como cefalea, anorexia, nausea, edema angioneurótico y reacción anafiláctica. A veces junto con el tiabendezol se dan corticoides para aliviar molestias.

                            2. Filariasis.

                            • Cestodos y Trematodos:

                            Causadas por tenias. Tenias de localización intestinal, nana y solium, tenias echinococus, cisticercosis y hidatidosis.

                            Tratamiento: el fármaco de elección es el prazicuantel, administración por VO, se absorbe bien, alcanza buena distribución corporal, se tolera bastante bien, puede dar molestias digestivas. Su alternativa es la microsamida. Para las histicas dar mebendezol y albendezol.

                            Los quistes hidatídicos tienen tratamiento preoperatorio con albendezol, para evitar que se diseminen los quistes a quisticercos.

                            • INFESTACIÓN POR ARTRÓPODOS:

                            También llamados fármacos antiparasitarios externos.

                            • Pediculosis: los piojos se asientan en el cabello, las ladillas en el pubis. El tratamiento sería realizar medidas higiénicas y dar fármacos que destruyen el parásito como el Lindano, Malation, Piretrinas, Permetrina al 1 %.

                            • Sarna: enfermedad de la piel producida por el sarcoptes scabel. Los fármacos utilizados son: Lindano, Permetrina al 1 %, Clotramitron, se deben aplicar desde la cabeza a los pies, se deja secar y se da otra vez a las 24 horas.

                            TEMA 28

                            QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

                            El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y proliferación.

                            La proliferación excesiva ocasiona la penetración en tejidos adyacentes, la compresión de estructuras ocasiona la migración a otros territorios donde mantiene su capacidad de crecer y proliferar.

                            La terapia anticancerosa tiene como finalidad la eliminación de toda célula cancerosa.

                            Podemos utilizar:

                            - Métodos quirúrgicos.

                            - Métodos radioterápicos.

                            - Métodos farmacológicos.

                            Cuando la extirpación completa es posible hablamos de curación o tratamiento radical.

                            En el caso de que la neo no esté localizada, de que exista metástasis o que no sea posible tratamientos radicales, la terapia antineoplasica se conforma con hacer un tratamiento paliativo que consiste en reducir el tamaño del tumor, el número de células, paliar los síntomas, o prolongar la vida con una calidad aceptable.

                            Las células no son homogéneas, esto se va a traducir en diferencias de sensibilidad a la acción de diferentes fármacos antineoplásicos.

                            Las células del tumor presentan diferencias relacionadas a la fase del ciclo celular en que se encuentran, así hay unas células que están en elevado crecimiento, otras en reposo.

                            Gran parte de los canceres se diagnostican cuando ya se ha llegado a una etapa de crecimiento desacelerado. Esta desaceleración se debe a que pueden presentar problemas de vascularización, problemas al conseguir elementos nutritivos, problemas de espacio, etc.

                            Estos tumores contienen una fracción de células muy elevadas que no se dividen teniendo en cuenta que muchos de los fármacos antineoplásicos son más eficaces frente a células que están en una división rápida, nos lleva a concluir gran parte de la población de un tumor puede presentar resistencias a la acción de agentes antineoplásicos.

                            Cuando un tumor se encuentra a tratamiento farmacológico las células sensibles se destruyen pero hay otras células, una subpoblación, que se han hecho resistentes y si proliferan.

                            Podemos decir que un tumor rara vez va a responder a un único agente antineoplásico. Es precisa la acción conjunta de varios fármacos. El tratamiento plurifarmacológico es un principio muy sólido e incorporado a la terapéutica antineoplásica.

                            • Cinética y Población celular:

                            La velocidad de crecimiento de un tumor va a ser determinante para su respuesta terapéutica y para su durabilidad. Cuanto más rápidamente crezcan los tumores mayor va a ser la probabilidad de que el tratamiento tenga una respuesta completa y de que esta perdure.

                            Los tumores de crecimiento lento, la frecuencia de respuestas completas es baja, y además estas respuestas duran poco tiempo.

                            • Ciclo Celular:

                            Sólo las células en periodo proliferativo añaden masa al tumor. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y de división que incluye una serie de fases:

                          • Fase G1: cuando la célula recién originada entra en una fase de reposo postmitótico o de presíntesis. No hay síntesis de ADN, hay síntesis de algunas enzimas implicadas en la síntesis de ADN.

                          • Fase S: fase de síntesis de ADN.

                          • Fase G2: periodo postsíntesis de ADN.

                          • Fase M: mitosis.

                          • Una vez terminada la división celular, la célula puede seguir varios caminos:

                            1. Entrar en un periodo de reposo proliferativo completo y permanente, se denomina fase G0.

                            2. Entrar en una fase de reposo relativo postmitótico, fase G1.

                            3. Perder su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación. Al final se produce la muerte porque ha concluido su ciclo vital.

                            De todas las fases la más importante desde el punto de vista terapéutico, es la fase G0, porque incide negativamente en los resultados que vamos a tener. Las células de esta fase contribuyen a la masa tumoral en grandes proporciones, son rebeldes a los fármacos, no están diferenciadas y además perduran mientras las condiciones nutritivas los permitan y en determinadas ocasiones pasan a la fase G1 y contribuyen a la fase proliferativa.

                            • Resistencias y Efectos tóxicos:

                            Uno de los problemas es la aparición de células resistentes, el desarrollo de resistencias se minimiza con la terapia combinada, aún así las resistencias constituyen a un fracaso de la terapia anticancerosa.

                            • Efectos Tóxicos:

                            Los fármacos van a producir importantes efectos secundarios.

                            El margen es muy estrecho incluso inexistente.

                            Los efectos secundarios de la mayoría son tan importantes que por sí mismos pueden constituir una autentica enfermedad, incluso tan grave como la que se quiere tratar.

                            En general, los citostáticos, son más tóxicos para las células tumorales que para las células normales.

                            El fármaco ideal sería que fuera selectivamente agresivo sobre las células tumorales e inocuo sobre las células normales.

                            Los citostáticos en general son más agresivos sobre aquellas células que están en fase de reproducción.

                            Una de las características principales de los tumores malignos es su continua división celular sin fase de reposo, lo que los hace sensibles a los citostáticos.

                            Hay células normales, óseas, aparato digestivo, folículos pilosos, gónadas, etc, que se dividen con relativa rapidez y son más sensibles a los citostáticos.

                            • Depresión de la médula ósea:

                            Es uno de los efectos más comunes y más graves. Suele aparecer precozmente (en días), es global, se puede producir anemia, leucopenia, trombocitopenia. La anemia y la trombocitopenia se pueden paliar recurriendo a transfusiones de hematíes y plaquetas, la leucopenia la podemos estimular con factores estimulantes de colonias (G-CSF). Las complicaciones infecciosas se pueden tratar con antibióticos y medidas de aislamiento.

                            La depresión medular frecuentemente es un factor limitante del uso terapéutico de los citostáticos.

                            • Afectación de la mucosa del aparato digestivo:

                            Es frecuente que aparezca una inflamación de la mucosa faríngea (mucositis). Tomaremos una meticulosa higiene de la boca. Si se produce mucositis suelen ser útiles lavados bucales con anestésico local y medidas de higiene oral.

                            También se puede aplicar soluciones de algún antifúngico y soluciones de nistatina con la intención de evitar una infección por candidas.

                            Puede verse afectada la mucosa yeyunal, y puede dar lugar a diarreas y hemorragia digestiva.

                            • Afectación de folículos pilosos:

                            Es frecuente la alopecia total, generalmente se recupera cuando se termina el tratamiento.

                            • Afectación de las gónadas:

                            En el caso de una mujer es frecuente la amenorrea, los ciclos menstruales se recuperan cuando se interrumpe el tratamiento.

                            En el hombre se puede producir oligoespermia e incluso esterilidad permanente.

                            Pueden provocar trastornos genéticos sobre las gónadas que de lugar a malformaciones o enfermedades congénitas.

                            Durante el tratamiento con estos fármacos y hasta 6 meses después, se debe evitar tener descendencia.

                            La mayoría atraviesan la placenta incluso llegando a producir muerte fetal, si se plantea el tratamiento en mujeres embarazadas, casi siempre se elige retrasar el tratamiento o bien provocar un aborto.

                            • Desarrollo de otros tumores:

                            Inciden negativamente sobre las células normales, si el tratamiento se combina con tratamiento radioterápico se ha visto una mayor probabilidad de padecer un segundo tumor maligno más adelante.

                            • Vómitos:

                            Se utilizan antieméticos, fármacos antieméticos antagonistas de los receptores de la serotonina (5HT3), como por ejemplo el Ondansetron.

                            • Clasificación de los antineoplásicos:

                            - Según su modo de acción sobre el ciclo celular.

                            - Según su mecanismo de acción y su estructura química, esta clasificación es la que vamos a adoptar para nuestro estudio, es la más habitual.

                            Los primeros fármacos son los agentes anquilantes, se utilizan gracias a una observación sobre las mostazas nitrogenadas, en la primera guerra mundial se vio que producían una intensa linfocitopenia.

                            Otros se pueden obtener a partir de la fermentación de diversos microorganismos, otros a partir de plantas, etc.

                            La finalidad es causar lesiones citotóxicas que conduzcan a la detención de crecimiento tumoral sin afectación de las células normales. Todos están dirigidos hacia diferentes estructuras esenciales para la replicación celular.

                          • Actúan sobre el ADN:

                          • Agentes Anquilantes:

                          • Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos impidiendo la replicación y transcripción celular.

                            Producen alteraciones irreversibles en la molécula de ADN, inactivando los procesos de reproducción celular.

                            Son importantes depresores de la médula ósea. Van a producir vómitos, alopecia, cistitis hemorrágica.

                            • Mostazas Nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalan, mecloretamina.

                            • Nitrosoureas: carmustina (BNCU), estramustina, lomustina (CCNU), estreptozocina.

                            • Triazenos: dacarbacina (DTIC), procarbacina.

                            • Etilenoiminas: tioepa.

                            • Alquil sulfonatos: busulfan.

                            CICLOFOSFAMIDA

                            Profármaco que en el organismo se convierte en mostaza de fosforoamida activa y da lugar también a la acroleina (es la responsable de la toxicidad sobre la vejiga urinaria, provocando cistitis hemorrágica). Para atrapar a la acroleina podemos utilizar

                            n-acetilcisteina o 2- mercaptoetano sulfonato sódico (Mesna).

                            Para amenizar el riesgo de cistitis es conveniente una hidratación adecuada e incluso inducir una diuresis con manitol.

                            Se puede administrar por VO o vía parenteral. Se absorbe bien por VO, no irrita el tracto intestinal. Un análogo es la Ifosfamida.

                            • Efectos Adversos:

                            • Cistitis hemorrágica.

                            • Mucositis.

                            • Cáncer de vejiga.

                            • Esterilidad.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Para el tratamiento de leucemias, linfoma no Hodking, tratamiento de cáncer de mama y ovario, sarcomas, etc.

                            CARMUSTINA

                            Tiene un carácter lipofílico elevado, va a atravesar fácilmente el SNC.

                            • Efectos Adversos:

                            • Fibrosis pulmonar.

                            • Toxicidad renal y hepática.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Tumores cerebrales, enfermedad de Hodking y linfoma No Hodking.

                            DACARBACINA

                            Se activa por metabolización hepática. Puede dar lugar a un síndrome pseudogripal y mialgias.

                            Útil en la enfermedad de Hodking, melanoma maligno metastático.

                          • Derivados de Platino:

                          • Cistaplatino, carboplatino y oxiplatino.

                            • Mecanismo de acción:

                            Forman enlaces intracatenarios en el ADN, inhiben la replicación y la transcripción celular.

                            • Efectos Adversos:

                            En general nauseas y vómitos. El cisplatino es el más ematógeno. También producen neurotoxicidad en forma de ototoxicidad y neuropatía periférica. Nefrotoxicidad (el cisplatino el que más). Producen depresión medular. La nefrotoxicidad puede reducirse con hidratación o forzando la diuresis con manitol.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Se utilizan en el tumor testicular, cáncer de ovario y cáncer de pulmón.

                          • Antimetabolitos:

                          • Son fármacos que desde el punto de vista estructural están emparentados con componentes celulares normales (ácido fólico, bases púricas y pirimidínicas), inhiben la síntesis de estos componentes y compiten en la síntesis de ADN y ARN y dan lugar a cadenas defectuosas.

                            • Efectos Adversos:

                            • Mielodepresores.

                            • Mucositis.

                            • Nauseas.

                            • Vómitos

                            • Hepatotóxicos.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Tratamiento de la leucemia. El Metotrexato y el Fluorouracilo para el tratamiento de tumores sólidos.

                            • Antagonistas del ácido fólico: metotrexato.

                            • Inhibidor de timidilato sintetasa: raltirexed (tomidex)

                            • Análogos de la pirimidina: fluorouracilo, citarabina, gemcitabina.

                            • Análogos de la purina: azatioprina, mercaptopurina, tioguanina.

                            • Análogos de la adenosina: cladribina, fludarabina, pentostatina.

                            METOTREXATO

                            Análogo del ácido dihidrofólico, presenta afinidad muy elevada por la enzima dihidrofosfato sintetasa (DHFR) e inhibe a esta enzima de forma competitiva, debido a esto impide la reducción del ácido dihidrofolito a ácido tetrahidrofólico (FH4). El FH4 actúa como coenzima en varias reacciones, que son esenciales para la replicación celular (biosíntesis de las purinas).

                            La disminución en la síntesis de estos componentes va a conducir a una menor síntesis de ADN y ARN y puede producir la muerte celular.

                            El bloqueo de la DHFR se puede evitar mediante la administración del ácido folínico, se hace uso de esta propiedad para la terapia de rescate (cuando se administra metotrexato se administra en dosis muy altas, potencialmente pueden llegar a ser mortales pero a las 24 horas se administra el ácido folínico que neutraliza la acción del metotrexato), esto se conoce como rescate del ácido folínico.

                            • Mecanismos de resistencias:

                            • Niveles aumentados de DHFR.

                            • Modificaciones en el sistema de captación, se traduce en menores concentraciones de fármaco.

                            • Disminución de la afinidad de la DHFR.

                            • Efectos Adversos:

                            • Nefrotoxicidad.

                            • Neurotoxicidad.

                            • Encefalopatía.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            • Cáncer de mama.

                            • Linfoma No Hodking.

                            • Linfoma cutáneo de células T.

                            También se está utilizando en:

                            • Artritis reumatoide.

                            • LES.

                            • Psoriasis.

                            FLUOROURACILO

                            Produce toxicidad a nivel gastrointestinal. Siempre se utiliza EV, en el caso de tumores sólidos.

                            Por vía tópica en carcinomas superficiales de células basales.

                            Hay un profármaco el Ftorafur (menor efecto mielodepresor).

                            • Efectos Adversos:

                            • Diarrea.

                            • Alopecia.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            • Cáncer de cabeza y cuello.

                            • Cáncer de colon, mama y ovario.

                            • Por vía tópica en queratosis neoplásicas.

                            MERCAPTOPURINA

                            Se puede administrar por VO.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            • Leucemia aguda.

                            • Leucemia mieloide crónica.

                          • Antibióticos Antitumorales:

                          • Son productos de fermentación microbiana. Forman complejos estables con el ADN e inactivan al ADN. Nunca utilizarlos para el tratamiento de las infecciones.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            • Leucemias.

                            • Linfomas.

                            • Tumores sólidos como el carcinoma de mama.

                            • Antraciclínas: daunorubicina, daunorubicina liposónica, doxorubicina (adriamicina), doxorubicina liposomica.

                            • Otros Antibióticos: amsacrina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, actinomicina D

                            La Doxorubicina y la Daunorubicina químicamente se parecen a los digitálicos. Pueden producir arritmias, depresión miocárdica. Se manifiesta por signos de ICC.

                            DOXORUBICINA

                            Provoca cortes en el ADN por un mecanismo complejo y se generan cadenas de ADN anómalas y no funcionantes.

                            • Efectos adversos:

                            • Cardiotoxicidad: en forma de alteraciones de ECG, arritmias e ICC.

                            • Mielodepresores.

                            • Mucositis.

                            • Nauseas, vómitos y alopecia.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            • Linfoma de Hodking.

                            • Cáncer de mama, pulmón, ovario.

                            BLEOMICINA

                            • Efectos adversos:

                            Como casi todos produce mielodepresión, nauseas y vómitos.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Tumores testiculares, linfoma Hodking, linfoma no Hodking, epidermoide de pulmón, cabeza y cuello.

                            MITOMICINA

                            • Efectos adversos:

                            Mielodepresión, nefrotoxicidad, nauseas y vómitos.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Cáncer gastrointestinal, de mama o de pulmón.

                          • Inhibidores de la Topoisomerasa I (Camptotecina):

                            • Irinotecan (CPT-11).

                            • Topotecan.

                            • Mecanismo de acción:

                            Se unen al complejo ADN topoisomerasa I e impiden la reconstrucción de la estructura del ADN.

                            • Efectos Adversos:

                            Síndrome colinérgico: salivación, hipotensión, secreción bronquial, aumento de motilidad, sudoración.

                            Además la CPT-11(se utiliza en el cáncer de colon-rectal) produce mielodepresión, mucositis, nauseas, vómitos y alopecia.

                            El síndrome colinérgico se puede evitar con la administración previa de Atropina.

                            También puede producir diarreas tardías que se tratan con loperamida.

                          • Inhibidores de la Topoisomerasa II (Epipodofilotoxinas):

                            • Etopósido (VP-16).

                            • Mecanismo de acción:

                            Se une al complejo ADN topoisomerasa II y produce roturas en las cadenas del ADN.

                            • Efectos Adversos:

                            Mielodepresión, nauseas, vómitos, alopecia.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Cáncer de testículo, cáncer microcitico de pulmón y algunos tipos de leucemia.

                          • Enzimas:

                            • L-Asparraginasa

                            • Mecanismo de acción:

                            Depleciona el aporte de L-Asparraginasa a las células tumorales e inhibe la síntesis de proteínas de ADN y ARN.

                            • Efectos Adversos:

                            Reacciones de hipersensibilidad, nauseas, vómitos, hipoalbuminemia.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Leucemia aguda, linfoblástica en niños.

                          • Hidroxiurea.

                          • Actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN: Antimicrotubulares.

                          • Alcaloides de la Vinca:

                            • Viriblastina.

                            • Viricristina.

                            • Vindesina.

                            • Virocelbina.

                            • Mecanismo de acción:

                            Impiden la formación del uso mitótico.

                            • Efectos Adversos:

                            Mielodepresión, neuropatía periférica, alopecia importante.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Leucemias, linfoma de Hodking y NO Hodking.

                          • Taxanos:

                            • Paditaxel.

                            • Docetaxel.

                            • Mecanismo de acción:

                            Forman estructuras tubulares estables o no funcionales.

                            • Efectos Adversos:

                            Mielodepresión, neurotoxicidad, alopecia, hipersensibilidad.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Cáncer de ovario, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello.

                          • Agentes hormonales o modificadores hormonales:

                          • Hay hormonas que controlan la proliferación y función de distintos tipos de células.

                            Ejemplo: células de la glándula mamaria, próstata.

                            Y controlan la proliferación mediante la interacción con receptores específicos.

                            Estas sustancias no son citotóxicas, pero han encontrado actividad en distintas neoplasias porque producen procesos regulados por hormonas necesarios para la proliferación celular.

                          • Corticoesteroides:

                            • Prednisona.

                            • Prednisolona.

                            • Metilprednisolona.

                            Actividad antiinflamatoria. Se usan en el tratamiento de distintos linfomas por sus propiedades antilinfocitarias.

                          • Estrógenos:

                            • Etinilestradiol.

                            • Dietilestrilbentrol.

                            Se usan en el tratamiento de cáncer de próstata.

                            Compiten con los endrógenos por sus receptores intracelulares, bloquean sus efectos en tumores de próstata dependientes de andrógenos.

                            Se usan también en el tratamiento del carcinoma metastático de mama en mujeres con más de 5 años de postmenopausia.

                            Su uso puede dar las siguientes complicaciones: tromboembolismo, infarto de miocardio.

                            En varones puede producir ginecomastia e impotencia.

                          • Antiestrógenos:

                            • Tamixifemo.

                            Antagonista competitivo de estrógenos. Bloquea la unión a estrógenos, a receptores que se encuentran en algunas células cancerosas.

                            Se usa en el tratamiento de tumores de mama y endometrio dependientes de estrógenos.

                            La ventaja que tiene es que es eficaz por VO.

                            Los efectos secundarios son: erupción cutánea, sofocos, nauseas, vómitos y sangrado vaginal.

                          • Andrógenos y Antiandrógenos:

                          • Andrógenos

                            • Testosterona.

                            • Testolactona

                            • Fluoximestona

                            Para el tratamiento de cáncer de mama.

                            Antiandrógenos

                            • Ciproterona.

                            • Flutamida.

                            Bloquean los receptores androgénicos y están indicados en el carcinoma de próstata.

                          • Projestajenos:

                            • Mejestrol.

                            • Medroxiprojesterona.

                            Uso en el cáncer de endometrio.

                          • Superagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

                            • Leucoprorelina.

                            • Buserelina.

                            Inhiben la liberación de la FSH y la endosíntesis de andrógenos.

                            Eficacia en el carcinoma metastático de próstata dependiente de andrógenos.

                            Los efectos secundarios son mínimos sobre todo si los comparamos con los efectos secundarios de los estrógenos. Ambos fármacos se pueden administrar por vía subcutánea, la buserelina puede administrarse también por vía oftálmica.

                          • Fármacos que actúan sobre el sistema inmunitario:

                          • Interleucinas:

                          • Renuevan la diferenciación y proliferación de los linfocitos.

                          • Interferones: alfa, beta, gamma.

                          • Acción antiproliferativa, modulan la expresión de algunos antígenos tumorales, intensifican la función de células inmunológicas. Inducen a la diferenciación de células tumorales.

                            Útiles para el tratamiento de leucemias (sobre todo leucemia mieloide crónica).

                            En los primeros días del tratamiento se puede presentar fiebre con escalofríos, trombocitopenia y leucopenia.

                          • Anticuerpos monoclonales:

                            • Rituximab.

                            Actúan como elementos efectores contra células específicas tumorales, actúan con vectores selectivos de fármacos citotóxicos, también como inmunorreguladores o reguladores del crecimiento.

                          • Vacuna BCG:

                          • Actúa a nivel local porque amplifica la respuesta inmunitaria y activa la respuesta inmunitaria por activación de macrófagos.

                            • Toxicidad durante la administración de Citostáticos.

                            Extravasación de citostáticos en función de su efecto sobre el tejido subcutáneo.

                            - Irritantes.

                            - Poco irritantes (quemazón, inflamación).

                            - Vesicantes (producen interacción local o necrosis tisular), el más vesicante se administra en último lugar.

                            • Puntos importantes para Enfermería:

                            • Alternativas terapéuticas para el tratamiento del cáncer: cirugía, radioterapia y/o fármacos antineoplásicos.

                            • Antineoplásicos: consiguen su acción citolítica por mecanismos muy distintos:

                            • Alteración de ADN, ARN, síntesis de proteínas.

                            • Inhibición de la mitosis.

                            • Actividad hormonal.

                            • Afectación del sistema inmune.

                            • Principal inconveniente: efectos tóxicos dosis-dependiente.

                            • Fármacos que requieren condiciones de preparación y administración especiales.

                            • La extravasación debe prevenirse o tratarse con rapidez si se produce especialmente si son citostáticos vesicantes.

                            TEMA 30

                            MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN ANESTESIA. ANESTÉSICOS GENERALES.

                            Anestesia General: estado reversible de depresión del SNC caracterizado por la pérdida de conciencia (insomnio), sensibilidad (analgésia), de la actividad refleja (protección neurovegetativa) y de la motilidad (relajación muscular).

                            Esta situación se consigue mediante los anestésicos generales que actúan deprimiendo el SNC.

                            Con la anestesia general tratamos de realizar IQ con la mínima molestia para el enfermo, para ello hay que conseguir los siguientes efectos:

                            • Insensibilidad al dolor.

                            • Pérdida de reflejos.

                            • Amnesia completa.

                            • Relajación de la musculatura esquelética que puede llegar a la parálisis completa.

                            • Pérdida de conciencia.

                            Son esenciales la analgesia, la pérdida de reflejos y la relajación muscular. La pérdida de conciencia no es esencial a pesar de ello, lo más frecuente es suprimirla.

                            Antiguamente la anestesia general se lograba con un solo anestésico, se requería una concentración muy elevada que suponía un riesgo excesivo y podía provocar disminución de los centros bulbares esenciales, de la presión arterial, producir depresión de la contractibilidad y corrían el riesgo de hacerse irreversibles.

                            Actualmente existe la posibilidad de lograr la anestesia general mediante la combinación de diferentes fármacos.

                            Se utilizan:

                            • Opiáceos: para conseguir analgesia.

                            • Paralizantes musculares: para obtener relajación y pérdida de reflejos somáticos.

                            • Neurolépticos: para reducir la variabilidad vegetativa refleja y para reducir las aferencias sensoriales.

                            • Fases de la Anestesia:

                            Etapas por las cuales un enfermo pasaba al recibir un anestésico único (ejemplo éter etílico) y los efectos y signos propios de cada uno de estas etapas.

                            • Etapa I: Analgesia.

                            Sin pérdida de consciencia ni de reflejos, abarca desde la primera inhalación del anestésico y termina cuando el paciente pierde la conciencia. La sensación de dolor desaparece antes de producirse la inconsciencia. No hay pérdida del tacto ni de otros sentidos.

                            Útil en la anestesia obstrética, produce amnesia, el paciente no recuerda nada.

                            La respiración es rápida e irregular, pupilas mióticas y se caracteriza por la analgesia.

                            • Etapa II: De excitación o delirio.

                            La Etapa I y II constituyen la inducción de la anestesia.

                            Esta etapa era un estado de hiperreflexia, hipersecreción glandular, intensa motilidad, nauseas, vómitos, irregularidad cardiorrespiratoria y midriasis.

                            • Etapa III:

                            Se subdividía en 4 planos. Con pérdida progresiva de la conciencia y de los reflejos, regularización de la respiración, depresión creciente, relajación muscular.

                            La mayor parte de las IQ debían realizarse entre los planos 2 y 3 de esta etapa.

                            • Etapa IV: Parálisis bulbar.

                            Se caracteriza por la depresión central generalizada que afectaba los centros bulbares hasta la parada respiratoria.

                            Constituye un accidente anestésico, nunca dejar que ocurra.

                            La recuperación de la anestesia se realiza mediante las mismas fases pero al revés.

                            • Potencia Anestésica:

                            Es preciso distinguir varios procesos:

                            • Rapidez con la que se produce la anestesia.

                            • Su duración para una dosis determinada.

                            • Potencia del anestésico (profundidad o intensidad de anestesia que se alcanza con una dosis determinada).

                            • Clasificación de los Anestésicos Generales:

                            • Anestésicos Intravenosos.

                            • Anestésicos por inhalación.

                            Actualmente la anestesia intravenosa es la más utilizada, las formas de anestesia son muy variadas.

                            • Formas de anestesia:

                            • Inducción rápida con un agente intravenoso.

                            • Utilización de paralizantes musculares.

                            • Mantenimiento con agentes que produzcan neuroleptoanalgesia.

                            • Complemento ocasional con algún anestésico inhalatorio.

                            Dentro de este esquema existen múltiples variantes (tipo de IQ, estado del paciente, experiencia personal, etc).

                            • Neuroleptoanalgesia y Neuroanestesia:

                            • Neuroleptoanalgesia: constituida por la asociación de un analgésico opiáceo en general de gran potencia y un neuroléptico (Droperidol). Su objetivo es conseguir analgesia, profunda depresión de la reacción al dolor y protección neurovegetativa.

                            • Neuroanestesia: significa que además hay pérdida de conciencia. Se consigue:

                            • Asociando pequeñas dosis de un anestésico general. Ejemplo: protóxido de Nitrógeno.

                            • Incrementando las dosis del opiáceo hasta conseguir la inconsciencia (anestesia- analgesia).

                            • Acción de los opiáceos:

                            Se administran altas dosis por vía EV en condiciones en las que no se tiene en cuenta la depresión respiratoria, porque la respiración está controlada.

                            Utilizamos:

                            • Morfina.

                            • Fentanilo. Los más importantes.

                            • Renifentanilo.

                            • Sufentanilo

                            • Alfentanilo.

                            Los 4 últimos se consideran superiores a la morfina porque su acción es más corta y puede ser más fácilmente regulada, se consigue mayor estabilidad circulatoria, no produce libración de histamina y proporcionan una mejor amnesia.

                            Pueden producir con más facilidad que la morfina un estado de rigidez de la musculatura respiratoria que va a producir dificultades en el respirador, este inconveniente se resuelve fácilmente con los paralizantes musculares.

                            • Características farmacocinéticas de los opiáceos:

                            • Alta liposulibilidad, es la responsable de la gran rapidez con la que se inicia la acción y de la brevedad de su efecto. Una dosis de Fentanilo produce una analgesia que se inicia en 1 minuto y dura 30 minutos, esto se debe a la rápida redistribución desde el cerebro hacia el tejido muscular y tejido graso donde se acumula. Cuando se administran varias dosis, debido a esta acumulación, se puede prolongar su acción durante varias horas.

                            • La semivida de estos fármacos está entre 2-3 horas, esta semivida aumenta con la edad y en los casos de insuficiencia hepática.

                            • En el caso de administrar una dosis muy alta, puede prolongarse la duración de los efectos (depresión respiratoria), en estos casos será necesario la administración de pequeñas dosis de un antídoto, la Naloxona, pero se debe administrar con cuidado para evitar una reactivación excesiva con fenómenos de rebote.

                            • Acciones del Neuroléptico:

                            Utilizamos habitualmente el Droperidol, este pertenece al grupo de Las Butirofenonas, atraviesa la barreara hematoencefálica, se mantiene en el cerebro a concentraciones suficientemente elevadas y nos e aconseja su administración a lo largo de la IQ.

                            Existe una especialidad farmacéutica en la que está unido el Fentanilo + Droperidol (Thalamonal).

                            • Nos proporciona:

                            • Estabilidad psicoafectiva en forma de calma, indiferencia de reducción del tono psíquico y también tendencia al adormecimiento.

                            • Potenciación de la analgesia opiácea.

                            • Acción antiemética.

                            • Facilitación del flujo sanguíneo periférico por dilatación arteriocapilar.

                            • Amortiguación de reacciones alfa-adrenérgicas (vasoconstricción).

                            • Bloqueo de acciones histamínicas y polinérgicas.

                            • Complicaciones:

                            • Prolongarse excesivamente la depresión respiratoria.

                            • Puede provocar hipotensión postural.

                            • Puede producir reacciones extrapiramidales horas después manifestadas en forma de temblor, rigidez muscular, desasosiego.

                            • ANESTÉSICOS EV:

                            TIOPENTAL

                            Barbitúrico de acción corta y ultracorta. Elevada liposolubilidad. Alcanza concentraciones en el cerebro las cuales inducen acción depresora y anestésica.

                            Aparece a los 10-20 segundos y dura 20-30 minutos.

                            La profundidad es % a la dosis que se administra.

                            Primero hay una caída brusca de la tensión arterial, se recupera pronto, no afecta a la función cardiovascular.

                            Puede ocasionar colapso circulatorio, shock y sepsis. Analgesia en profunda anestesia.

                            No tienen analgesia. Si es superficial suspende a varios estímulos. Tampoco tiene relajante muscular.

                            • Farmacocinética:

                            En bolos se redistribuye rápidamente desde el cerebro y otros tejidos muy vascularizados a otros menos vascularizados. Si hay repetición de la dosis el fármaco se acumula en el tejido graso y muscular.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Para la inducción y mantenimiento de la anestesia y dependiendo del tipo de IQ. Seguir con opiáceos, anestésicos inhalatorios, dosis intermitentes de tiopental.

                            En coma barbitúrico, se usa a la dosis de 100mg/Kg/día.

                            BENZODIACEPINAS

                            Se usan como agente anestésico EV. Son el Diazepan, Midazolan. Tranquilizan al paciente, preanestésicos, inducir, completar y mantener la anestesia.

                            KETAMINA

                            Se comporta como anestésico de acción corta. Produce estado similar al cataléptico. Pérdida de conciencia, analgesia, inmovilidad, amnesia, la llamada anestesia disociativa.

                            Durante la anestesia y sobre todo al despertar, sensaciones psíquicas muy vivas, experiencias disociativas de la propia imagen, sueños, estados ilusorios, se previenen con Benzodiacepinas (Midazolan).

                            • Efectos Farmacológicos:

                            Efectos cardiovasculares importantes, aumento de la frecuencia cardiaca y presión arterial, se deben a un incremento de la actividad simpática. Este efecto se previene con Tiopental y Benzodiacepinas.

                            Contraindicada en pacientes con HTA, con patología coronaria o que presentan enfermedad vascular cerebral.

                            No deprime la actividad respiratoria.

                            • Farmacocinética:

                            Administración EV. Alta liposolubilidad, pasa con rapidez a los tejidos más irrigados. En el cerebro alcanza concentraciones 4 o 5 veces superiores a las plasmáticas.

                            Duración de la rapidez con la que se va del cerebro, duración de 20 minutos.

                            Casi no se usa.

                            Se emplea en niños, maniobras cortas intensa analgésia. Dar benzodiacepinas antes.

                            ETOMIDATO

                            Buena capacidad hipnótica. Gran margen de seguridad. Altamente liposoluble. Redistribución rápida. Condiciona brevedad de la anestesia. Rápidamente hidrolizado e inactivado en el hígado. Se usa en IQ breves, más rápido que el Tiopental. Despertar suave.

                            • Efectos Adversos:

                            Dolor en el lugar de inyección, tromboflebitis, nauseas, vómitos y movimientos mioclónicos.

                            PROPOFOL

                            Difiere en estructura con el resto. Aceite liposoluble y poco hidrosoluble, en emulsión al 1 %. Se usa por vía EV, induce pérdida de conciencia igual que el Tiopental. Duración muy breve. La confusión postoperatoria es nula.

                            • Efectos Adversos:

                            Dolor en el lugar de inyección, riesgo de tromboflebitis.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Se usa en procedimientos quirúrgicos breves. Se usa para sedar a pacientes en UVI.

                            • ANESTÉSICOS INHALATORIOS

                            Sustancias que introducidas por inhalación a través de las vías respiratorias producen anestesia general. El paciente respira una mezcla de oxigeno más el agente anestésico por el respirador.

                            Estos anestésicos son halogenados, líquidos muy volátiles.

                            Para su administración tienen que convertirse en vapor mediante un vaporizador específico.

                            El protóxido de nitrógeno es el único gaseoso. Su administración no requiere ayuda de vaporizador. La estructura química, el peso molecular, las características físico-químicas varían de unos a otros. Comparten potencia anestésica y solubilidad en lípidos.

                            Su finalidad es alcanzar una concentración mínima en el cerebro.

                            La inhalación de los gases y vapores sigue las leyes generales de los gases.

                            Por lo tanto al inhalar un gas o vapor anestésico pasa a la sangre a través de la membrana alveolar, se distribuye al cerebro y demás órganos.

                            La cantidad de anestesia que llega al cerebro depende:

                          • Concentración de anestésico de aire inspirado.

                          • Permeabilidad de la membrana alvéolo-capilar.

                          • Velocidad de la circulación de la sangre.

                          • Flujo sanguíneo en distintos tejidos.

                          • La potencia anestésica viene dada por la concentración alveolar mínima, que produce ausencia de movimientos (la respuesta a un estímulo quirúrgico estándar). Esta concentración nos refleja la presión parcial del anestésico en el cerebro y en el alveolo.

                            Debemos comparar la potencia anestésica de los distintos fármacos, esta es característica de cada uno de los diferentes fármacos, pero se ve modificada con la edad, otros fármacos y la temperatura.

                            • Farmacocinética:

                            La profundidad producida por el anestésico inhalatorio está relacionada directamente con la presión parcial o tiempo parcial del agente en la sangre arterial ya que ésta presión parcial determina la concentración del agente inhalatorio en el SNC.

                            Inducción y recuperación rápida, propiedades importantes para un anestésico porque la velocidad a la cual se produce la inducción del anestésico va a determinar:

                            1. Solubilidad en sangre, coeficiente de partículas en sangre-gas.

                            2. Solubilidad en los tejidos adiposos.

                            Aquellos agentes inhalatorios con baja solubilidad en sangre, por ejemplo el óxido nitroso, el enflurano, estos producen una inducción y recuperación rápida, porque se requieren cantidades pequeñas para que se produzca la saturación de este agente inhalatorio en sangre. La presión parcial en sangre arterial y cerebro aumentan y disminuyen rápidamente.

                            El Halotano tiene alta solubilidad en sangre. Presenta velocidad de inducción y recuperación mucho más lenta, se requiere más anestésico antes de que la presión parcial de la sangre arterial se aproxime a la del gas inspirado.

                            Los agentes con alta solubilidad se acumulan en la grasa corporal sobre todo cuando la anestesia se prolonga. Se puede producir una dilatada resaca cuando se emplean en IQ de larga duración.

                            • Recuperación:

                            Cuando cesa su administración, disminuye la concentración del anestésico en sangre arterial y cerebro. Se distribuye de tejido a la sangre, de la sangre al pulmón, del pulmón al aire exhalado.

                            Si se ha inhalado agente muy liposoluble y se ha mantenido durante más tiempo, en el tejido adiposo encontraremos altas concentraciones del anestésico por lo tanto la eliminación puede durar horas y el paciente permanece adormilado.

                            • Mecanismo de acción:

                            No se ha establecido con exactitud. Desde el punto de vista estructural, heterogéneo. No podemos hablar de receptores específicos para estos agentes inhalatorios. Son todos altamente liposolubles. Se ha postulado la teoría de que se acción se produce por interacción de zonas hidrófobas de la membrana neuronal. La teoría unitaria, defiende que la relación directamente proporcional se basa en la liposolubilidad y potencia anestésica, esto provoca cambios en la liposolubilidad de la membrana celular, expandiéndose o aumentando su fluidez, modificando las propiedades e interfiere en la transmisión del impulso nervioso. El efecto se produce principalmente en el SNC, no hay un punto específico donde se produzca en el SNC.

                            ANESTÉSICOS GENERALES INHALATORIOS

                          • Gases:

                            • Protóxido de nitrógeno.

                          • Líquidos Volátiles:

                            • Halotano.

                            • Enflurano (etrano).

                            • Isoflurano (florane).

                            • Desflurano.

                            • Nevoflurano.

                            • Metoxiflurano.

                            Se usan para mantener la anestesia después del anestésico intravenoso. Mantenimiento anestésico inhalatorio.

                            PROTÓXIDO DE NITRÓGENO

                            Oxida de forma irreversible a la vitamina B12, la inactiva para ciertas reacciones bioquímicas. Puede producir anemia megaloblástica y leucopenia, degeneración subaguda de la médula espinal y neuropatía similares a las de la anemia perniciosa.

                            ENFLURANO, ISOFLURANO, DESFLURANO

                            Son isómeros químicos, mismos elementos químicos pero dispuestos distintamente. Recuperación e inducción rápida.

                            El Enflurano reduce el umbral convulsionante. Puede desencadenar crisis convulsivas durante la inducción y recuperación de la anestesia incluso en pacientes no predispuestos. Se controla con medicación preanestésica como el Diazepan.

                            El Isoflurano altera los mecanismos reguladores de infusión miocárdica, puede desencadenar isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria.

                            El Isoflurano y el Desflurano carecen de acción hepatotóxica, nefrotóxica, acción teratogénica y carcinogénica.

                            Con el Enflurano se han descrito casos de hepatitis, lesión renal.

                            HALOTANO

                            Origina lesión hepática, gravedad variable, aumento ligero de enzimas hepáticas, necrosis hepática fulminante.

                            Reacción de susceptibilidad individual y cuya patogenia aún se desconoce.

                            METOXIFLURANO

                            No se usa en clínica. Los anestésicos fluorados pueden ocasionar neuropatía directa debido a la liberación de fluoruro morgénico cuando se metaboliza. Incidencia importante cuando se usa el metoxiflurano.

                            NEVOFLURANO

                            La molécula del nevoflurano es menos estable que otros anestésicos. Si vemos su toxicidad, considerar los productos resultantes de su metabolismo y su degradación. A pesar de originar nivel de fluorano morgénico elevado no se puede demostrar que esto dé toxicidad renal. Se elimina rápidamente por vía pulmonar, condiciona la reducción de niveles de anestésico susceptible de padecer metabolismo hepático. Como consecuencia disminuye rápidamente al suspender la anestesia. La desfluoracción tiene lugar a nivel hepático y no renal, justifica que carezca de toxicidad renal. No toxicidad hepática.

                            • Toxicidad crónica:

                            Afecta a profesionales. Riesgos mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos. Se ha demostrado la existencia de riesgos mutagénicos, no se han descrito en el hombre.

                            Los riesgos carcinogénicos no se han descrito en personal de quirófano.

                            Aborto espontáneo es mujeres expuestas a estos anestésicos inhalatorios.

                            Riesgo de mayor malformación en hijos de anestesistas.

                            • Hipertermia maligna:

                            Complicación muy grave con estado hipermetabólico del músculo esquelético. Demanda de oxigeno. Se presenta en el post o con anestesia general.

                            • Agentes desencadenantes:

                            Cualquier anestésico inhalatorio o bloqueante muscular (succinilcolina). Los barbitúricos, opiáceos y paralizantes no presentan esto.

                            Anestésicos locales tipo amida, análogos de quinidina y sales de calcio pueden empeorar este cuadro.

                            • Manifestaciones Clínicas:

                            Taquicardia, arritmias, exantema cutáneo, cianosis, sudoración, inestabilidad de la TA, fiebre, rigidez muscular en extremidades, acidosis metabólica. Alteraciones pluriorgánicas, el órgano más afectado es el músculo esquelético, fallo en el almacenamiento de calcio.

                            Debemos tomar medidas sintomáticas, como la administración de Dantrolano, que actúa sobre el músculo, se administra cuando todavía existe perfusión muscular, acción supresora y preventiva.

                            • Uso de bloqueantes neuromusculares en anestesia:

                            En una IQ intraabdominal es esencial la relajación del músculo esquelético. Acción bloqueante del músculo. Lo más frecuente es emplear fármacos que bloquean significativamente la unión neuromuscular.

                            Fármacos: succinicolina, rocuronio, vecuronio, atracurio.

                            • Medicación preanestésica:

                            Persigue sedar al paciente, evitar ansiedad, miedo y excitar. Antagonizar y prevenir efectos tóxicos de la anestesia y sustancias coadyuvantes. Conseguir efectos postanestésicos útiles, sueños y analgésia. Potenciar la anestesia.

                            1. Neurolépticos: potencian el anestésico, analgésicos y antieméticos. Fenotiazinas.

                            2. Ansiolíticos: reducen ansiedad y son antihistamínicos. Benzodiacepinas y barbitúricos.

                            3. Anticolinérgicos: disminuyen la secreción bronquial, reducen la secreción salival, estimulan el centro respiratorio.

                            4. Opiáceos: tranquilizan, reducen la cantidad de anestesia. Efecto analgésico, pueden modificar el curso de la anestesia, deprimen la tos. Como contraindicaciones tenemos estreñimiento, broncoconstricción y espasmos de vías biliares.

                            TEMA 31

                            ANESTÉSICOS LOCALES

                            Son fármacos que se emplean para inhibir el dolor. Salen del eritroxyconcoca, se dan en regiones andinas, al masticarlos la boca y la lengua se les dormía. Usados para mejorar el rendimiento de indígenas que trabajaban en minas de oro y plata.

                            Lleva cocaína, se aísla en 1869 por primera vez a partir de hojas de cocaína. Fríos fue el primero en dar uso clínico de la cocaína, pero no tuvo éxito. En 1884 Clark Koller fue capaz de demostrar los efectos anestésicos sobre la córnea, fue el primer anestésico local en la clínica.

                            Produce adicción, bajo índice terapéutico. Se introduce la procaína o monocaína y después la lidocaína, pertenecen al grupo de anestésicos locales de amida. Búsqueda de compuestos en 2 líneas de investigación: tipo amida y tipo éster. Los de tipo amida como la Mepivicaína, Pridocaína, Etidocaína, Hidrovicaína, bupivacaína, rovicaína, son químicamente más estables. Tiene menos capacidad alérgica que el éster.

                            Anestésicos locales: sustancias químicas que bloquean la conducción nerviosa, de manera específica, local y reversible, no afecta a la memoria del paciente. Actúan sobre el SNC, la fibra nerviosa. Un anestésico local en contacto con el tronco nervioso, produce parálisis motora y sensorial, acción reversible. Después de su uso hay recuperación completa de la función nerviosa, sin daño estructural a fibras nerviosas. Se diferencian por el tiempo que tardan en actuar, periodo de latencia, por su duración de acción, por su toxicidad, potencia, selectividad de bloqueo.

                            Tipo Amida Tipo Ester

                            Lidocaína Cocaína

                            Prilocaína Procaína

                            Mepivacaína Clorprocaína

                            Bupivacaína Tetracaína

                            Etidocaína Benzocaína

                            Ropivacaína

                            • Estructura Química:

                            Consta de 3 elementos:

                          • Grupo de carácter lipofílico: este grupo está formado por una estructura aromática, esta estructura puede ser un derivado del ácido benzoico, del paraminobenzoico o de la anilina. Confiere a la molécula sus propiedades anestésicas, confiere su capacidad de difusión, fijación y actividad.

                          • Cadena intermedia: suele estar formada de 1 a 3 átomos, el enlace puede ser un enlace ester, amida o éter. Esta cadena va a influir en la duración de acción, metabolismo y toxicidad.

                          • Grupo de carácter hidrofílico: también llamado grupo amino, influye sustancialmente en las características físico-químicas de los anestésicos locales, los cuales van a determinar el periodo de latencia, potencia, duración de acción y toxicidad. El periodo de latencia está determinado por el pK de cada anestésico. La mayoría de los anestésicos locales son bases débiles y su pK varía desde 7´5 a 9, a un pH fisiológico estos anestésicos locales están ionizados pero no completamente.

                            • Clasificación de los Anestésicos locales:

                            El tipo de unión entre la cadena intermedia y el grupo de carácter lipofílico nos permite diferenciar dos grandes grupos de anestésicos locales:

                            • Esteres.

                            • Amidas.

                            Esta clasificación es muy útil porque expresa las diferencias en la capacidad alérgica y en el metabolismo de los distintos fármacos. Son más alergénicos los de tipo ester y la duración de acción es mayor con los de tipo amida.

                            Los esteres son rápidamente hidrolizados en el plasma por la pseudocolinesterasa.

                            En los de tipo amida, la unión se degrada y metaboliza más lentamente, por lo tanto su duración de acción va a ser mayor.

                            Sería mejor clasificarlos según su duración de acción y potencia anestésica:

                          • De acción corta y potencia anestésica baja:

                            • Procaína.

                            • Clorprocaina.

                          • De acción media y potencia anestésica intermedia:

                            • Prilocaína.

                            • Lidocaína.

                            • Mepivacaína.

                          • De acción larga y potencia anestésica elevada:

                            • Tetracaína.

                            • Bupivacaína.

                            • Ropivacaína.

                            • Etidocaína.

                            • Acción farmacológica de los Anestésicos locales:

                            La acción anestésica se aprecia sobre cualquier membrana excitable.

                            Los anestésicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona (dendritas, axón, terminación sináptica y receptora), en cualquier centro o grupo neuronal (ganglios) o a nivel miocárdico.

                            • Acción sobre el sistema nervioso central:

                            Los anestésicos locales atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo tanto, los efectos sobre el SNC dependen de la dosis administrada, de las características físico-químicas y características farmacocinéticas.

                            A dosis pequeñas pueden tener acción sedante o convulsivante, por ejemplo la lidocaína a dosis terapéuticas tiene propiedades anticonvulsivantes, usada para controlar el estatus epiléptico.

                            A dosis medias puede presentar una acción estimulante caracterizada por nauseas, vómitos, agitación psicomotriz, confusión, verborrea, convulsiones….esta acción es especialmente importante en el caso de la cocaína, esta acción es la responsable del poder de adicción de la cocaína.

                            A dosis elevadas produce depresión de las zonas corticales y subcorticales, paro respiratorio, coma e incluso muerte.

                            • Acción sobre el sistema cardiovascular:

                            Los anestésicos locales son estabilizadores de membrana, se comportan como antiarrítmicos y como cardiopléjicos. Tienen una acción semejante a la quinidina, sobre el miocardio, se manifiesta reduciendo la excitabilidad del músculo cardiaco e incrementando el periodo refractario.

                            Prolongan el tiempo de conducción y deprimen la fuerza de contracción. Sobre los vasos producen dilatación arteriolar, en general son vasodilatadores.

                            Hay una excepción que es la cocaína, es vasoconstrictor por un mecanismo indirecto, porque bloquea la incorporación de catecolaminas a la terminación nerviosa.

                            El resultado sobre este sistema es que van a producir hipotensión por vasodilatación a dosis elevadas pueden dar hipotensión mantenida o colapso cardiovascular, todo esto puede verse favorecido por la depresión de las funciones cardiacas.

                            • Otras acciones:

                            Acción antiarrítmica de la lidocaína.

                            • Características farmacocinéticas:

                            • El aumento de liposolubilidad suele generar mayor potencia. El aumento de fijación a proteínas produce mayor duración de acción. El pK influye en la rapidez de la acción, sabemos que los anestésicos locales son bases, entonces, cuanto más se aproxime el pK del anestésico local al pH del medio orgánico mayor va a ser la proporción del anestésico local en forma no ionizada, y por lo tanto, más rápidamente va a ser la penetración a través de las membranas de los nervios. Excepción: la Clorprocaína tiene una escasa liposolubilidad y alto pK, sin embargo su comienzo de acción es rápido cuando debería ser lento.

                            • En cuanto a la duración de acción es muy variable para cada anestésico local, depende de la concentración y de la cantidad, del bloqueo seleccionado, y de la presencia o no presencia de un vasoconstrictor. A menudo se suele añadir un vasoconstrictor con el fin de eliminar la vasodilatación.

                            • Ventajas de añadir un vasoconstrictor a un anestésico local:

                            • Producir una absorción gradual con disminución de la posibilidad de una reacción sistémica.

                            • Aumentar la duración de acción del bloqueo.

                            • Disminuir los niveles plasmáticos y su toxicidad.

                            • Reducir el sangrado en el campo operatorio.

                            Los fármacos vasoconstrictores son:

                            • Adrenalina.

                            • Noradrenalina.

                            • Vasopresina.

                            • Felipresina.

                            Nunca deben ser utilizados en anestesia de superficies mucosas o en órganos o partes del cuerpo que no tienen circulación colateral y tampoco en anestesia regional intravenosa.

                            Especialmente peligroso es asociar adrenalina a los anestésicos locales en pacientes hipertensos y cardiópatas.

                            Los anestésicos locales no atraviesan la piel intacta, actualmente existe la crema EMLA (lidocaína+ prilocaína) en una emulsión aceite-agua.

                            Su metabolismo va a depender de la naturaleza química, los tipo ester rápidamente son hidrolizados por las estearasas del plasma (colinesterasas). Los tipo amidas son metabolizados por el microsoma hepático, es un proceso N-desalquilante y después hay una hidrólisis.

                            • Reacciones Adversas:

                            A dosis adecuadas y en el lugar anatómico apropiado son seguros relativamente.

                            Los efectos pueden presentarse por:

                            • Sobredosis.

                            • Inyección intravascular accidental.

                            Los efectos adversos pueden ser:

                            • Sistémicos: manifestados a nivel del SNC o cardiovascular.

                            • Local.

                            • Específicos de algunos anestésicos locales.

                            • El SNC es más susceptible que el cardiovascular a los efectos de estos fármacos. Los signos y síntomas de estos efectos tóxicos sistémicos sobre el SNC son bifásicos, son el resultado de una excitación seguida de depresión que se caracteriza por vértigos, nistagmus (movimiento involuntario), fasciculaciones de los músculos de la cara y dedos, adormecimiento perioral, taquicardia, HTA, confusión, etc. También somnolencia, depresión del SNC, inconsciencia y parada respiratoria.

                            • Sobre el sistemas cardiovascular hay depresión de la contractibilidad, de la excitabilidad y depresión de la velocidad de conducción.

                            • Reacciones alérgicas, son más comunes con los de tipo ester, pueden tener lugar a nivel dérmico o carácter osmótico o anafiláctico.

                            • Reacciones locales: irritación.

                            • Aplicaciones Terapéuticas de los anestésicos locales:

                          • En la anestesia superficial de piel y mucosas:

                          • Se emplean soluciones acuosas de distintos anestésicos locales. Actúan sobre las terminaciones nerviosas sensitivas y pueden llegar a absorberse de forma sistémica.

                          • En la infiltración:

                          • Puede ser extravascular o intravascular.

                            Extravascular: se suele asociar adrenalina para prolongar la duración de la acción. La adrenalina está contraindicada en la infiltración de manos y pies para evitar la isquemia, es pacientes con enfermedades coronarias y cuando hay dificultades de circulación sanguínea de la zona afectada.

                            Intravascular: se realiza en un miembro cuyo retorno venoso previamente se ha ocluido mediante un torniquete.

                          • El bloqueo de nervios y troncos nerviosos.

                          • La anestesia epidural y la anestesia espinal:

                          • Consiste en la introducción de anestésicos locales en el espacio epidural o subaracnoideo con la finalidad de conseguir analgesia. El anestésico local puede difundir, puede afectar a terminaciones nerviosas superiores y por esta razón tenemos soluciones hiperbáricas de anestésicos locales (se consiguen mediante la glucosa), se pretende asegurar la permanencia de la solución al nivel que se pretende.

                            Actualmente estas vías se están extendiendo para los opiáceos.

                            TEMA 32

                            FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS NEUROLÉPTICOS.

                            FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS.

                            Los psicofármacos se emplean para el tratamiento de las enfermedades mentales, las cuales representan un grave problema sanitario.

                            Las causas de las enfermedades mentales se desconocen, se ha podido comprobar la existencia de alteraciones metabólicas cerebrales, las más conocidas son las relacionadas con los neurotransmisores cerebrales.

                            Los neurotransmisores son sustancias que se liberan en la sinapsis neuronal y que al actuar sobre receptores específicos intervienen en la transmisión de los impulsos nerviosos. Los neurotransmisores más importantes son:

                            • Acetilcolina.

                            • Noradrenalina.

                            • Dopamina.

                            • 5-Hidroxitriptamina (serotonina).

                            • Ácido gamma-aminobutírico (Gaba).

                            En los estados de hiperactividad y agitación existen elevadas concentraciones de neurotransmisores en la sinapsis.

                            En los estados de depresión la concentración de los neurotransmisores suele estar disminuida.

                            Algunos psicofármacos reducen la concentración de neurotransmisores en la sinapsis o bien impiden el efecto de los neurotransmisores a los receptores sobre los que actúan.

                            Va a repercutir en una mejoría de los estados psicóticos que se acompañan de agitación.

                            Aumentan la concentración sináptica de neurotransmisores por diversos mecanismos, esto se acompaña de una mejoría de los estados depresivos. Se desconoce cual es el lugar exacto de actuación de los psicofármacos, en algunos casos se ha visto en la corteza cerebral, en la mayoría de los casos actúan en estructuras más profundas.

                            La psicofarmacología ha modificado sustancialmente el pronóstico de las enfermedades mentales.

                            Habitualmente los psicofármacos consiguen curar los grandes síntomas (estados de agitación, ansiedad, depresión) pero se ha visto que también han conseguido la curación de la enfermedad.

                            Los anglosajones los definen como sustancias químicas que modifican las sensaciones, el humor, la conciencia y otras funciones psicológicas y conductuales.

                            • Clasificación:

                          • Neurolépticos o Antipsicóticos.

                          • Ansiolíticos.

                          • Antidepresivos y Antimaniacos.

                          • Agrupamos una serie de fármacos que se caracterizan por mostrar la máxima eficacia en el tratamiento de psicosis ideopáticas de naturaleza esquizofrénica o también en psicosis orgánicas y tóxicas, por está razón se les ha denominado fármacos antiesquizofrénicos.

                            La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que se expresa de manera diferente en cada individuo, no existe un tratamiento único.

                            La terapéutica se basa en una doble línea de acción:

                            Fármacos neurolépticos + terapia psicosocial.

                            A los fármacos neurolépticos se les denominaba tranquilizantes mayores, hoy en día se ha abandonado porque se ha visto que no son solo tranquilizantes sino que parecen mejorar la propia causa de la enfermedad.

                            También se administran a pacientes que no están agitados.

                            • Clasificación general de los Neurolépticos:

                            Su perfil farmacológico es muy similar, la clasificación se ha basado en características estructurales.

                            • Neurolépticos Típicos: Tenotiacinas, Tioxantenos, Butirofenonas.

                            • Neurolépticos Atípicos: Clozapina.

                            La diferencia reside en su diferente perfil farmacológico, los neurolépticos atípicos no inducen catalepsia (cuadro motor de inmovilización completa) no presentan una incidencia mayor de reacciones extrapiramidales, no elevan los niveles de prolactina. El perfil farmacológico está claramente mejorado en los neurolépticos atípicos.

                            • Acciones fundamentales de los Neurolépticos:

                          • Efecto antipsicótico:

                          • Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el síndrome neuroléptico, mejoran o deprimen la sintomatología denominada positiva (alteraciones de las ideas y del pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideas paranoides, agresividad y agitación).

                            En menor grado responden a los síntomas denominados negativos (pobreza de expresión lingüística, falta de impulsos internos y apatía).

                            Los antipsicóticos alcanzan a los síntomas que constituyen el núcleo de la enfermedad.

                            La acción antipsicótica no es inmediata sino que tarda varios días en aparecer y consolidarse.

                          • Efecto neuroléptico:

                          • Cuando los antipsicóticos se administran a personas no psicóticas, producen el síndrome neuroléptico que se caracteriza por inquietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva, la persona se muestra tranquila e indiferente al mudo, es capaz de responder a un estimulo suficientemente fuerte.

                            Esta desacerelentización sensorial es favorable para determinadas situaciones y constituye la base de la neuroleptoanestesia. En dosis elevadas, se puede producir un cuadro motor de inmovilización completa denominado catalepsia, no hay parálisis, ni movimiento, el tronco y las extremidades adoptan posturas que se les impongan.

                          • Efecto en el tronco cerebral:

                          • Presentan actividad antiemética, esta actividad no va ligada a la actividad antipsicótica.

                            Hay neurolépticos que son antieméticos y carecen de actividad antipsicótica.

                            Estos fármacos pueden modificar la respiración cuando se administran por vía parenteral haciendo la respiración más lenta y profunda.

                            • Reacciones Adversas de los Neurolépticos:

                          • Sedación y efectos psicóticos:

                          • Esta sedación es completamente independiente de la acción neuroléptica, no contribuye a la acción psicótica. Suele desarrollarse tolerancia a esta acción sedante durante los primeros días. También pueden presentarse reactivaciones nerviosas, depresiones del humor y estados confusionales (son frecuentes en pacientes de edad avanzada).

                          • Trastornos neurológicos.

                          • Los más importantes y específicos. Estas reacciones pueden ser agudas por sobredosificación como el parkinsonismo, movimientos discinéticos o acatisia (movimientos involuntarios constantes). Otros efectos adversos aparecen en el curso del tratamiento crónico como discinesia tardía (movimientos involuntarios de cara y extremidades y distonia del tronco). Aparecen como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminérgicos. Este mecanismo explica el síndrome parkinsoniano, su mecanismo patogénico es comparable al que ocurre en la enfermedad de parkinson, se caracteriza por acinesia, temblor y rigidez.

                            Movimientos discinéticos son crisis distónicas muy dolorosas que afectan a la región facial con apertura forzada de la boca, profusión incoercible de la lengua, y torsión de los músculos del cuello.

                            La acatisia son cuadros hipercinéticos puros caracterizados por la incapacidad del paciente por estar quieto, cede cuando se reduce la dosis.

                            Si la discinesia es muy intensa se suele administrar Diazepan.

                            La discinesia tardía aparece al cabo de varios meses o años, empeora al reducir o suspender el tratamiento o cuando se añaden nuevos fármacos anticolinérgicos, mejora temporalmente cuando se incrementa la dosis de neuroléptico. Se manifiesta por movimientos bucolinguofaciales (impresión de masticar, sorber o hacer muecas), movimientos coreicos del cuello y movimientos del tronco y extremidades.

                            El tratamiento es muy difícil, la mejor manera es prevenirlos, limitando la dosis de neuroléptico a la dosis mínima requerida y que tengamos un control suficiente de la enfermedad esquizofrénica.

                          • Alteraciones endocrinas.

                          • Aumentan la secreción y liberación de prolactina debido a la inhibición del control dopaminérgico de la producción de la prolactina. Puede producir ginecomastia y puede acompañarse o no de producción de leche.

                            Producen amenorrea en la mujer porque reducen la secreción de las gonadotropinas FSH y LH. Con frecuencia aumentan de peso, por el incremento del apetito o reducción de la actividad física.

                          • Trastornos neurovegetativos.

                          • Presentan una tendencia a producir hipotensión moderada, sequedad de boca, estreñimiento y dificultad para orinar.

                            A nivel gastrointestinal aumentan el tono y el peristaltismo acelerando el tránsito e inhiben el vómito.

                            Se deben fundamentalmente de que presentan una acción bloqueante de los receptores de localización periférica, concretamente de los receptores alfa- adrenérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos, hitaminérgicos y serotoninérgicos.

                            Pueden producir hipotermia (35ºC) o hipertermia (38ºC), dentro de estos límites remiten solos.

                            Pueden producir el síndrome neuroléptico maligno, reacción infrecuente que aparece con dosis muy elevadas de neurolépticos, se caracteriza por un estado de catatonia, inestabilidad del pulso y presión arterial, estupor, hipertermia (40ºC), este cuadro nos recuerda al cuadro de hipertermia maligna, se suele tratar con Dantroleno.

                            No existen alteraciones en el metabolismo del calcio del musculoesquelético, en este cuadro la mortalidad es elevada, debemos suprimir la administración de neurolépticos y dar apoyo sintomático.

                          • Reacciones cardiovasculares.

                          • Además de la hipotensión postural por el bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos, pueden aparecer alteraciones electrocardiográficas inespecíficas, se han descrito sobre todo en el caso de las fenotiacinas (Tirodazina), en general son reversibles con potasio y se cree que son responsables de algunas muertes súbitas.

                          • Reacciones alérgicas, dérmicas y pigmentarias.

                          • La Clorpromazina puede desarrollar ictericia colestásica de carácter alérgico, es de curso benigno y suele aparecer dentro de las 4 semanas. Puede producir agranulocitosis. Se han observado reacciones de fotosensibilidad.

                          • Sobredosis e intoxicación.

                          • Los antipsicóticos tienen un margen de seguridad elevado.

                            Puede producirse somnolencia, estupor o llegar a un coma.

                            El tratamiento sería un lavado gástrico y una monitorización, administración de líquidos y medidas de soporte ventilatorias.

                            Si se producen cambios térmicos tratarlos de manera sintomática.

                            Si se producen crisis convulsivas administrar anticonvulsivantes (Fenobarbital), si fueran a mayores y se instaura un estatus epiléptico se puede tratar con Diazepan intravenoso.

                            La intoxicación atropínica esta ligada a las propiedades anticolinérgicas de estos fármacos, es más frecuente cuando se administran simultáneamente antipsicóticos. Antiparkinsonianos o antidepresivos tricíclicos, se caracteriza este cuadro por alteración de la conciencia, desorientación, trastornos amnésicos, agitación, ideas delirantes.

                            Si se hace una exploración se manifiesta porque hay enrojecimiento cutáneo, sequedad de mucosas, hipertermia, taquicardia y midriasis. Este cuadro se puede revertir con Fisostigmina.

                            Si por error no pasamos en la dosis de Fisostigmina aparece un cuadro manifestado por hipersalivación, bradicardia, miosis o hipotermia, en este caso administrar Atropina.

                            • Interacciones de los Neurolépticos:

                          • De carácter farmacodinámico:

                          • Potencian la acción de otros depresores centrales, como:

                            • Opiáceos.

                            • Ansiolíticos.

                            • Hipnóticos.

                            • Anestésicos.

                            • Alcohol.

                          • De carácter farmacocinético:

                          • Pos su actividad anticolinérgica puede retrasar el vaciamiento gástrico y la absorción de otros fármacos. Los antiácidos pueden alterar la absorción de los neurolépticos.

                            • Clasificación de los Neurolépticos:

                            Según las propiedades diferenciales.

                            NEUROLÉPTICOS TÍPICOS

                          • Fenotiazinas: constituyen el grupo mayor y más ampliamente usado de fármacos antipsicóticos.

                            • Derivados alifáticos: Clorpromazina.

                            • Derivados piperidínicos: Tioridazina.

                            • Derivados piperazínicos: Flufenazina.

                            Los derivados piperazínicos son los más potentes, presenta la mayor incidencia de efectos extrapiramidales, por esto a estos fármacos se les denomina neurolépticos incisivos.

                            Los derivados alifáticos y los derivados piperidínicos son menos potentes, tienen menor incidencia de efectos extrapiramidales, producen mayor sedación e hipotensión por ello se les llama neurolépticos sedantes.

                            En general la potencia antiemética va paralela a la potencia antipsicótica. Existe la excepción de la Tioridazina que es un potente antipsicótico con escasa actividad antiemética.

                            Los derivados alifáticos son los que muestran mayor actividad anticolinérgica, esta actividad lleva consigo sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y también puede reducir la incidencia de reacciones extrapiramidales.

                            2. Tioxantenos: Clopentixol.

                            Son muy similares a las Tioridazinas. Desde el punto de vista clínico muestran una mayor actividad antidepresiva, este efecto es beneficioso para su uso sobre todo en aquellos trastornos en el que existe un predominio de un retardo o que presentan una cierta apatía.

                            3. Butirofenonas:

                            Haloperidol, utilizado en la terapéutica psiquiátrica.

                            Droperidol, utilizado en anestesia.

                            4. Difenilbutilpiperidinas:

                            Pimozida.

                            HALOPERIDOL

                            Neuroléptico más empleado. Figura como prototipo en las listas de medicamentos esenciales.

                            Este fármaco tiene una elevada potencia antipsicótica, antiemética, escasa capacidad de sedación y signos de bloqueo alfa-adrenérgico, todo esto contribuye a que tenga un índice terapéutico muy alto.

                            No está exento de reacciones extrapiramidales.

                            Su actividad anticolinérgica es inferior a la de las Tioriazinas.

                            Sus características farmacológicas son parecidas a las de las fenotiazinas piperazínicas.

                            NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

                            1. Dibenzoazepinas:

                            Clozapina:

                            Marcó diferencias fundamentales.

                            Se vio se escasa propensión a reacciones extrapiramidales, falta de incremento para producir prolactina, eficaz en los casos en que los demás habían fracasado, presentó mayor eficacia para controlar y mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia.

                            Es el prototipo de los neurolépticos atípicos. Suprime los síntomas negativos como los positivos de la esquizofrenia, produce menor incidencia de reacciones extrapiramidales, es una buena alternativa para los que no han respondido a otros fármacos.

                            El inconveniente es su mayor tendencia a producir agranulocitosis.

                            2. Benzaminas: Sulpirida (Dogmatil) y Tiaprida.

                            Se les conoce como ortopramidas.

                            La Sulpirida fue la primera para el tratamiento de la esquizofrenia, destaca una menor incidencia a producir reacciones extrapiramidales, presenta una escasa acción sedante, presenta una baja incidencia de discinesia tardía.

                            La Tiaprida presenta poca actividad antipsicótica, disminuye la conducta agitada y la hiperactividad psicomotora.

                            Todas son antieméticas, producen una elevación pasajera de prolactina. A este grupo pertenece la Metoclopramida (Primperan) y la Cleboprida (Cleboril), estos se utilizan en trastornos intestinales sin actividad antipsicótica.

                            • Farmacocinética de los Neurolépticos:

                            Se administran por VO. Los antiácidos disminuyen la absorción de las fenotiazinas.

                            Con el café o té pueden forman complejos que precipitan, establecer un intervalo de 2-4 horas.

                            Se pueden administrar también por vía IM.

                            La distribución, estos fármacos atraviesan con facilidad el SNC, se debe a que son altamente liposolubles.

                            Se metabolizan a nivel hepático. Los barbitúricos, la fenitoina, la carbamacepina, la rifampicina y el tabaco son inductores del metabolismo hepático, se van a reducir los niveles plasmáticos y aceleran el aclaramiento de los antipsicóticos.

                            Ejemplo: con la Clorpromazina vemos la riqueza de transformaciones químicas que puede sufrir un fármaco en nuestro organismo, puede llegar a transformarse en 160 metabolitos diferentes.

                            La eliminación es por vía renal y en menor proporción por vía biliar.

                            Los neurolépticos de acción prolongada son compuestos idénticos, preparaciones galénicas con los que se ha conseguido una acción prolongada a partir de una administración parenteral. Se pretende una acción constante y segura durante un largo periodo de tiempo, importante en tratamientos de mantenimiento.

                            Las preparaciones retardadas o Depot, se administran por vía IM profunda, son oleosas, van liberando el medicamento de manera que su acción dure 14 o 28 días.

                            • Aplicaciones Terapéuticas de los Neurolépticos:

                            1. Esquizofrenia:

                            Responden mejor los episodios agudos con síntomas positivos, van a ofrecer más resistencia o incluso no mejoran las situaciones crónicas y algunos síntomas negativos.

                            Todos los neurolépticos son iguales pero la respuesta sigue siendo individual.

                            La dosificación, la vía y la forma de administración varían según el cuadro, según el compuesto a utilizar y según la gravedad de los síntomas.

                            2. Manía:

                            Para los tratamientos de episodios maniacos el litio ha demostrado ser más eficaz en aquellas manifestaciones relacionadas con el humor o ideación, mejoría general y también en cuanto a la remisión de los episodios.

                            Los antipsicóticos han demostrado ser superiores para lograr un descenso de la hiperactividad motora de estos pacientes.

                            Los neurolépticos se emplean como medicación coadyudante para tratar la agitación a veces motora que suele acompañar a un episodio maniaco. Se pueden utilizar:

                            • Clorpromazina.

                            • Haloperidol.

                            3. Trastornos Depresivos:

                            Cuando a un cuadro depresivo se le asocian ideas delirantes, alucinaciones o depresión psicótica hay que administrar antipsicóticos junto con fármacos antidepresivos.

                            4. Psicosis Tóxica y Síndrome Postalcohol:

                            Las psicosis tóxicas son producidas por agentes químicos (anfetaminas, alucinógenos, anticolinérgicos), en general requieren un fuerte apoyo psicoterapéutico. Los neurolépticos son útiles en el tratamiento de las psicosis anfetamínicas y cocaínicas.

                            En cuanto a las reacciones propias de la retirada del alcohol (ansiedad, astenia, temblor, insomnio), los neurolépticos pueden llegar a ser muy útiles, se utiliza para ello la Tiaprida.

                            5. Demencias y estados de Agitación:

                            En los cuadros seniles caracterizados por confusión, insomnio, por el sueño cambiado, agitación o nerviosismo, a parte de las medidas higiénicas a veces son necesarios estos fármacos, se utilizan las benzaminas por la carencia de efectos anticolinérgicos y tienen menor riesgo de producir reacciones extrapiramidales concretamente la Tiaprida.

                            En cuadros terminales que cursan con agitación, con dolor o no, se suele administrar un neuroléptico por vía parenteral, se puede asociar un opiáceo, esto proporciona sosiego aunque se corre el riesgo de una desacerentización completa, es conveniente avisar a los familiares y al propio enfermo.

                            6. Nauseas y vómitos:

                            Se debe su actividad a que bloquean los neuroreceptores, los D2, se utilizan para el tratamiento de vómitos de diferente etiología (digestiva, jaqueca, vómitos del postoperatorio, embarazo, fármacos). En los vómitos producidos por fármacos anticancerígenos o por radioterapia se necesitan dosis muy altas y se corre el riesgo de que se produzcan movimientos anormales. Para ello actualmente se suelen asociar con bloqueantes selectivos de los receptores 5HT3.

                            7. Neuroleptoanalgesia y Neuroleptoanestesia:

                            La neuroleptoanalgesia está constituida por una asociación de un analgésico opiáceo de gran potencia (Fentanilo) y un neuroléptico (Droperidol), el objetivo es conseguir una analgesia profunda y así una depresión de la reacción el dolor y una protección vegetativa.

                            En la neuroleptoanestesia, además hay una pérdida de conciencia, se puede conseguir asociando pequeñas dosis de una anestésico general o incrementando la dosis del opiáceo, en ambos casos se requiere la administración de bloqueantes neuromusculares de tipo no despolarizante (Pancuronio).

                            Depresión: síndrome psiquiátrico caracterizado por pesimismo, tristeza, falta de interés, retraso psicomotor, insomnio y anorexia.

                            Frecuentemente al síndrome depresivo se asocia un componente de ansiedad, angustia o sentimiento de culpa, crisis de pánico o tendencia suicida.

                            En los estados depresivos suele haber una baja concentración de neurolépticos en la sinapsis neuronal (concretamente noradrenalina y serotonina).

                            Los fármacos antidepresivos tienden a elevar la concentración de neurolépticos en la sinapsis.

                            • Clasificación de los Antidepresivos:

                            El tratamiento de la depresión se inicia con unos fármacos denominados inhibidores de la mono-amino-oxidasa (IMAO) y con los antidepresivos tricíclicos (ATC), en ambos casos lo que ocurre es que aumenta la concentraciones de las monoaminas en la sinapsis neuronal.

                            • INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO)

                            Fueron los primeros fármacos que demostraron acción en el tratamiento de la depresión. Más tarde caen en desuso porque se suponía una menor eficacia comparándolos con los ATC, también porque existía un riesgo de hepatotoxicidad, de crisis hipertensivas sobre todo en pacientes que consumieran alimentos ricos en tiramina.

                            Los IMAO inhiben a la enzima mono-amino-oxidasa impidiendo la degradación o metabolismo oxidativo de la noradrenalina y serotonina tanto a nivel central o periférico, aumentando el aporte de ambas en sus correspondientes receptores.

                            La MAO existe en 2 formas funcionales:

                            • La MAO-A: actúa o desamina a la noradrenalina y a la serotonina.

                            • La MAO-B: preferentemente son la bencilemina y la feniletilamina.

                            La tiramina es un sustrato común para ambas formas.

                            La dopamina es un sustrato común en las distintas especies animales en las que se ha estudiado, pero en el caso del hombre es el sustrato preferente de la forma B en el cerebro humano.

                            La mayoría de los tejidos contienen las dos formas enzimáticas.

                            Los IMAO tradicionales son inhibidores no selectivos de las 2 formas enzimáticas y además son irreversibles, esto significa que el efecto de los IMAO se mantiene hasta que el organismo sea capaz de sintetizar nuevas moléculas de la enzima.

                            Actualmente se han desarrollado nuevas sustancias que son inhibidores reversibles y selectivos de la MAO-A, estas se denominan RIMA, como ejemplo tenemos la Moclobemida. Estos inhibidores presentan un mejor perfil toxicológico, mayor seguridad en el caso de sobredosis y menor riesgo de interacción con la tiramina que puede provenir de la dieta.

                            Los IMAO inhiben completamente a la enzima tras pocos días pero los efectos terapéuticos suelen tardar 2-3 semanas en aparecer, y esto mismo ocurre con los antidepresivos.

                            Teniendo en cuenta la implicación preferente de la noradrenalina y la serotonina en la depresión, los IMAO de la forma A deberán utilizarse con presencia a los de la forma B.

                            • Acciones farmacológicas de los IMAO:

                            Presentan acción antidepresiva y acción ansiolítica. Se utilizan en el tratamiento de neurosis de ansiedad y en diversos trastornos fóbicos.

                            • Reacciones adversas de los IMAO:

                            • Hipertensión ortostática, incluso llegando a tener que suprimir el tratamiento.

                            • Episodios de agitación e hipomanía.

                            • Alucinaciones y confusiones (rara vez).

                            • Neuropatía periférica, aturdimiento, cefaleas, debilidad, fatiga, sequedad de boca y estreñimiento.

                            • Interacciones farmacológicas de los IMAO:

                            Reacción tiramínica o reacción del queso: la tiramina es un simpáticomimético indirecto, esta contenida en los quesos fermentados y en otros alimentos o bebidas, por lo tanto, la inhibición del metabolismo de la tiramina puede inhibir una mayor liberación de catecolaminas y puede producir una crisis hipertensiva.

                            Es menos peligroso utilizar los IMAO selectivos, porque al ser la tiramina una sustancia común para ambas formas, esta es desaminada por una de las formas de la MAO no afectada. Utilizando los RIMA ha minimizado que se pueda producir esta reacción y ha supuesto que el paciente pueda hacer una dieta normal.

                            • Administración simultanea con otros fármacos antidepresivos:

                            Puede llegar a producir un síndrome serotoninérgico. Se caracteriza por cambios en el estado mental y en la conducta, alteraciones del tono muscular, hipertermia y diarrea.

                            Se recomienda un periodo de lavado de al menos 15 días para cambiar de una IMAO a otro tipo de antidepresivo.

                            • Aplicaciones Terapéuticas de los IMAO:

                            Se utilizan cuando falla el tratamiento con otros antidepresivos. Son fármacos de primera elección en el tratamiento de depresiones atípicas, sobre todo en aquellas en los que el componente de ansiedad es muy importante (fobias, ataques de pánico).

                            • INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

                          • Antidepresivos Tricíclicos Clásicos (ATC): Imipramina.

                          • Antidepresivos Heterocíclicos: Amoxapina, Maprotilina, Trazodona.

                          • No son más eficaces que los ATC ni tampoco acortan el tiempo necesario para que manifiesten su acción. La ventaja es que los heterocíclicos presentan menos reacciones adversas.

                            • Mecanismo de acción:

                            Impiden la recaptación de la noradrenalina y la serotonina en la Terminal presináptica de la hendidura sináptica, por lo tanto, incrementan la concentración de estas monoaminas en el espacio sináptico.

                            • Acciones farmacológicas:

                            Acción antidepresiva, ansiolítica, analgésica (sobre todo en dolores crónicos).

                            • Farmacocinética:

                            Se absorben bien por VO, pero sufren un intenso efecto de primer paso hepático, altamente liposolubles y como consecuencia atraviesan la barrera hematoencefálica y placentaria.

                            Algunas veces es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos con la finalidad de que los niveles plasmáticos se encuentren dentro del margen terapéutico sobre todo es fundamental en el caso de los ATC porque estos presentan ventana terapéutica (carecen de eficacia tanto si los niveles plasmáticos están por debajo como por encima del nivel terapéutico).

                            • Reacciones Adversas:

                            Como consecuencia del bloqueo de receptores muscarínicos, histamínicos H1, alfaadrenérgicos presentan efectos anticolinérgicos como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, confusión, delirio, deterioro de la memoria, sedación, aumento de peso, hipotensión ortostática (esta hipotensión en el caso de ancianos puede dar lugar a caídas), efectos cardiovasculares (arritmias, taquicardia).

                            Generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos adversos anticolinérgicos unas 2 semanas después de iniciado el tratamiento.

                            Se podrían minimizar estos efectos incrementando la dosis.

                            Algunos pueden producir convulsiones (más frecuente con la Maprotilina), erupciones, leucopenia, granulocitosis, reacciones extrapiramidales con la Amoxapina y priapismo con la Trazodona.

                            Cuando tenemos que suspender el tratamiento debe hacerse de forma gradual para evitar el síndrome de abstinencia, este síndrome se caracteriza por malestar, pesadillas, escalofríos, molestias gastrointestinales, dolores musculares, etc.

                            Es peligroso en caso de sobredosis puede haber síntomas de toxicidad cardiovascular y neurológica que puede dar lugar a hipotensión, convulsiones, arritmias, coma o incluso muerte.

                            • Interacciones:

                            Es peligrosa la ingestión simultánea con alcohol porque potencia la acción sedante. No se deben asociar con anticolinérgicos, espasmódicos, antihistamínicos H1, u otros antidepresivos.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                          • Síndromes Depresivos: tener en cuenta que se estima que alrededor del 40 % de las depresiones remiten espontáneamente, si se utilizan fármacos llegamos a un 70 %. el tratamiento debe complementarse con una psicoterapia adecuada. Están indicados en el tratamiento de la depresión endógena.

                          • Síndrome de Ansiedad: se utilizan en el tratamiento de trastornos o ataques de pánico (ansiedad muy intensa son signos autónomos). También en la agorafobia y otros tipos de fobias. En el tratamiento de la bulimia.

                          • Síndromes de Hiperactividad: aplicación reciente, se utiliza la Imipramina, son trastornos hipercinéticos con déficit de atención, hasta el momento se utilizaban otros fármacos.

                          • Dolor: la Imipramina, la Clomipramina, la Amitriptilina, se emplean en el tratamiento de dolores neurogénicos como neuralgia postherpética o el dolor de miembro fantasma. A veces en el dolor oncológico, artrítico o cefaleas.

                          • Enuresis nocturna: indicación de la Imipramina a dosis bajas a la hora de acostarse. Es bastante útil también en pacientes de edad avanzada con incontinencia urinaria.

                            • INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONIA (ISRS)

                            Inhiben la recaptación de serotonina, por lo tanto, aumenta la concentración de esta en la hendidura sináptica y prolongan su actividad sobre los receptores postsinápticos.

                            Presentan una baja afinidad sobre los receptores muscarínicos, histamínicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos y adrenérgicos, esta baja actividad explica porque presentan menos efectos sedantes, anticolinérgicos y efectos cardiotóxicos que los ATC.

                            • Fluoxetina. (Prozac).

                            • Paroxetina. (Seroxat).

                            • Sertralina. (Bestiran).

                            • Citalopran. (Prisdal).

                            • Acciones farmacológicas:

                            • Acción antidepresiva.

                            • Acción ansiolítica.

                            • Farmacocinética:

                            Se absorben por VO. El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas es elevado, su vida media va a ser larga y el nivel de distribución el elevado.

                            La vida de eliminación se sitúa entre las 15-33 horas, hay una excepción a esto. El Prozac, que tiene una vida media de 2-3 días.

                            • Reacciones Adversas:

                            Son menores que los ATC.

                            Las más frecuentes son las que afectan al sistema gastrointestinal como nauseas, vómitos y diarreas.

                            También pueden afectar al SNC produciendo cefaleas, ansiedad, insomnio, alteraciones en el sueño.

                            Estas reacciones adversas habitualmente son transitorias e independientes de las dosis.

                            Pueden producir anorexia, pérdida de peso y disfunción sexual.

                            Se han observado reacciones extrapiramidales como la acatisia, reacciones distónicas, parkinsonismo, discinesia, bruxismo, hiponatremia (por una secreción inadecuada de la hormona antidiurética).

                            Carecen de efectos cardiotóxicos, por lo tanto, son fármacos de elección en pacientes que sufren una enfermedad cardiaca unida a una depresión.

                            Se debe hacer una retirada gradual del fármaco porque en caso contrario puede aparecer un síndrome de abstinencia caracterizado por trastornos gastrointestinales, vértigos, ansiedad, dolor muscular, cefaleas, este síndrome es menos frecuente con la Fluoxetina porque presenta una vida media muy larga.

                            • Interacciones farmacológicas:

                            Inhiben enzimas del citocromo P450, es el responsable del metabolismo de los ATC, antiarrítmicos, antipsicóticos, por lo que hay que tenerlos en cuenta.

                            Con el alcohol no tienen efectos aditivos.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Son más efectivos en el tratamiento de la depresión severa. También en los trastornos mixtos de ansiedad y depresión y además en la ideación suicida.

                            • INHIBIDORES SLECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y SEROTONINA (5-HT) (IRNS)

                            • Venlafaxina.

                            • Acción farmacológica:

                            Acción antidepresiva. Inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Es inhibidor débil de la recaptación de la dopamina. Presenta la misma eficacia que los demás pero tiene una ventaja que es que presenta un rápido comienzo de la acción terapéutica.

                            • Farmacocinética:

                            VO.

                            • Reacciones Adversas:

                            No presenta ningún efecto sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos, por lo tanto, carece de los efectos asociados.

                            • Efectos adversos e intolerancias:

                            Muy similares a los ISRS, pero, los efectos adversos se producen con menor frecuencia.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Tratamiento de la depresión.

                            • INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA NORADRENALINA (ISRNA)

                            • Reboxetina.

                            • Acción farmacológica:

                            Inhiben selectivamente la recaptación de noradrenalina, presentan un débil efecto sobre la recaptación de serotonina, pero no afectan en la recaptación de la dopamina.

                            Presentan una mínima afinidad por los receptores muscarínicos y alfaadrenérgicos.

                            • Farmacocinética:

                            Administración por VO y buena absorción por esta vía.

                            • Reacciones Adversas:

                            Sequedad de boca, estreñimiento, aumento de la sudoración, insomnio, taquicardia, reducción leve de la presión arterial.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Casos graves de depresión, en los que es necesario mejorar la motivación y autoestima.

                            • OTROS:

                            • Nefazodona.

                            • Mirtazapina: potente antagonista de los receptores alfa 2-adrenérgicos, útil en algunas depresiones endógenas porque aumenta la liberación de noradrenalina y serotonina en las terminaciones noradrenérgicas. Antagoniza a los receptores H1-histamínicos y alfa 1- adrenérgicos que son respectivamente responsables de la sedación e hipotensión.

                            • Reacciones Adversas de la Mirtazapina:

                            A nivel gastrointestinal, sequedad de boca, aumento del apetito, estreñimiento, somnolencia, sedación.

                            Puede potenciar los efectos depresivos del alcohol. Los efectos sedantes de las benzodiazepinas.

                            No deben asociarse a los IMAO.

                            • Alprazolan (Tranquimazin): benzodiazepina, presenta acción ansiolítica, antidepresiva. Como efecto adverso presenta sedación pero no provoca hipotensión ortostática.

                            • Oxitriptan (L5-hidroxitriptofano): precursor fisiológico de la serotonina, se transforma en serotonina cuando atraviesa la barrera hematoencefálica y por lo tanto aumenta los niveles cerebrales de serotonina. Los efectos adversos son leves y poco frecuente (diarrea y nauseas).

                            SALES DE LITIO

                            Se introducen sobre el 1949, para el tratamiento de la manía y para la profilaxis de enfermedades maniacas y depresivas.

                            Para las crisis agudas de manía se utilizan los neurolépticos.

                            Los anticonvulsivantes, Carbamacepina y Valproato, se emplean también en el tratamiento de la manía.

                            La Carbamacepina, el Valproato, y el Litio se utilizan para mejorar los síntomas durante los episodios maníacos, hipomaníacos y mixtos, también pueden reducir los síntomas de depresión, fundamentalmente se utilizan como tratamiento preventivo a largo plazo de la manía y trastorno bipolar.

                            Se denominan reguladores del estado de ánimo, estabilizantes o eutionizantes.

                            El litio es un metal alcalino monovalente, se utiliza en forma de carbonato y citrato. Las sales de litio constituyen el tratamiento de la manía y también de la profilaxis más adecuada de la depresión bipolar.

                            • Mecanismo de acción:

                            No se conoce.

                            • Farmacocinética:

                            Se absorbe por vía gastrointestinal. Existen preparados de liberación más estables.

                            El Vd es mayor que el del agua corporal. Atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica.

                            La vida media es de 20-24 horas.

                            Índice terapéutico bajo.

                            Existen diferencias interindividuales en la absorción, por lo tanto, para tener una respuesta satisfactoria sin aparición de reacciones adversas es imprescindible monitorizar los niveles plasmáticos. Habitualmente se dan 600 mg c/8 horas.

                            Posteriormente se rebaja a la mitad, consiguiendo niveles plasmáticos entre 0´6-1 meq/l.

                            Por encima de 1 meq/l empiezan a aparecer los efectos adversos graves.

                            • Reacciones Adversas:

                            Cuando los niveles plasmáticos sin superiores a 1 meq/l se presentan trastornos intestinales y anorexia.

                            Cuando superan los 1´5 meq/l comienzan a aparecer sacudidas musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalográficas y convulsiones, todos estos efectos son más probables en aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal y en los que toman una dieta pobre en sodio, o los que toman diuréticos que provoquen una disminución del ión sodio. En estos casos la eliminación de litio es menor o puede aumentar la reabsorción de litio y como consecuencia provocar una intoxicación.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Tratamiento de elección en la profilaxis de las enfermedades maniaca y depresiva. Reduce la frecuencia de las crisis y su gravedad.

                            En el tratamiento de la manía, el efecto tarda en manifestarse y además hay pacientes refractarios a este tratamiento.

                            OTROS FÁRMACOS ANTIMANIACOS

                            HALOPERIDOL: neuroléptico que constituye el tratamiento más usual de los ataques agudos de manía. En ocasiones se utiliza asociado al litio.

                            CARBAMEZEPINA y VALPROATO SÓDICO: antiepilépticos en crisis convulsivas y neuralgia del trigémino pero también para pacientes maniacos que no mejoran con el litio. La eficacia de la carbamacepina en episodios agudos de manía es muy semejante a la de los neurolépticos y tiene menos efectos adversos.

                            TEMA 33

                            ANSIOLÍTICOS. SEDANTES. FÁRMACOS HIPNÓTICOS.

                            ANSIEDAD: sensación subjetiva de aprensión, inquietud, incertidumbre y temor sin causa manifiesta.

                            Cuando se acompaña de síntomas vegetativos (sudor, temblor, rigidez muscular, taquicardia, palpitaciones, dolor torácico, etc) recibe el nombre de angustia.

                            Las crisis recurrentes de angustia que suelen durar 15-60 minutos se denominan ataques de pánico.

                            Cuando la ansiedad se puede achacar a causas externas conocidas (problemas, disgustos) se habla de trastornos de estrés.

                            • Principales neurotransmisores implicados en la etiología de los trastornos de ansiedad:

                            • Ácido gammaaminobutírico (GABA).

                            • Serotonina.

                            • Noradrenalina.

                            Estos neurotransmisores participan en la regulación de determinadas estructuras del sistema línbico que al ser activadas por una amenaza originan alteraciones conductuales, somáticas y vegetativas propias de los trastornos de ansiedad.

                            Los trastornos de ansiedad se pueden tratar con psicoterapia, con fármacos ansiolíticos denominados antiansiedad y tranquilizantes menores.

                            • Clasificación de los Ansiolíticos:

                            Los primeros fueron los barbitúricos y el Merprobamato, presentaban una acción ansiolítica inespecífica y efectos tóxicos como tolerancia, abstinencia, adicción, intoxicación, que ponían en peligro la vida de los pacientes. Dejaron de utilizare cuando se introdujeron las benzodiazepinas.

                          • Benzodiazepinas: Clordiazepóxido, Diazepan.

                          • Azaspirodecanodionas: Buspirona.

                          • Otros fármacos: Antidepresivos, Antihistamínicos, Bloqueantes beta-adrenérgicos.

                            • BENZODIAZEPINAS

                            Familia de fármacos que reducen el estado de ansiedad sobre el sistema límbico y otras estructuras profundas.

                            Se diferencian en su semivida plasmática. Las bezodiazepinas de larga duración se suelen utilizar como ansiolíticos, las de corta duración se utilizan como hipnóticos.

                            • Mecanismo de acción:

                            Incrementan los efectos inhibidores del GABA porque facilitan su unión a los receptores GABA y estos están ligados a los canales de cloro.

                            Las benzodiazepinas se unen a un receptor específico localizado en el complejo macromolecular formado por el receptor GABA y el canal del cloro.

                            Se produce un cambio en la conformación del receptor GABA y esto provoca un aumento en el paso de iones y esto provoca un disminución de la excitabilidad de la neurona, por lo tanto, la modificación de este flujo de iones cloro es la responsable de la inhibición de la transmisión nerviosa.

                            Estas benzodiazepinas son agonistas de los receptores benzodiazepínicos, también existe antagonistas benzodiazepínicos, concretamente es el Flumazenilo.

                            • Acciones farmacológicas:

                            • Acción ansiolítica.

                            • Acción anticonvulsivante.

                            • Acción miorelajante.

                            • Acción sedante.

                            • Acción hipnótica.

                          • Acción Ansiolítica:

                          • En personas sanas y a dosis terapéuticas no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales.

                            En el caso de dosis mayores, en función del ambiente y también del tipo de benzodiazepina pueden inducir letargia, sueño, ataxia, sopor y debilidad muscular.

                            En pacientes con ansiedad alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos (sudor, taquicardia, molestias digestivas).

                            En algunas personas a la vez que alivian la ansiedad pueden aumentar los síntomas objetivos de irritabilidad y hostilidad.

                            Aunque son útiles en los estados de ansiedad generalizada son menos eficaces en los trastornos de pánico, nada eficaces en trastornos fóbicos y en ansiedad de tipo no neurótico (depresión o esquizofrenia).

                            De todas, el Alprazolan es eficaz en trastornos de pánico y en las formas depresivas de ansiedad.

                          • Acción Miorelajante:

                          • Se debe a su efecto inhibidor sobre las neuronas de la médula espinal.

                            En clínica tiene repercusión para el tratamiento de los estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos, pero a unas dosis que producen sedación y por lo tanto limita su uso para ser fármacos de utilidad.

                            Esta acción es favorable para la conciliación del sueño.

                          • Acción Anticonvulsivante y Antiepiléptica:

                          • Ejercen una acción anticonvulsivante generalizada. Son efectivos frente a convulsiones inducidas por agentes tóxicos (toxinas bacterianas, fármacos proconvulsivantes), en convulsiones febriles y en el síndrome de abstinencia del alcohol.

                            Algunos también son eficaces en determinados tipos de epilepsia concretamente son útiles en las ausencias y para revertir el estatus epiléptico.

                            Para que ejerzan la acción anticonvulsivante se requieren altas concentraciones cerebrales, antes se utilizaban barbitúricos pero gracias que las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico más favorable se utilizan estas.

                          • Acción Sedante e Hipnótica:

                          • Se utiliza el término sedante para designar el efecto de fármacos que calman la agitación sin inducir sueño.

                            El sueño es un estado de pérdida de conciencia y de la actividad motora fácilmente reversibles.

                            En el sueño distinguimos 2 periodos:

                            - Sueño que se acompaña de movimientos oculares rápidos (REM), en este periodo se asocia con insoniaciones, relajación muscular, sensación de descanso.

                            - Fase NREM.

                            Estos dos periodos se alternan durante las horas del sueño durante 4-5 veces.

                            Las benzodiazepinas disminuyen el tiempo que se tarda en conciliar el sueño y aumentan la duración de este sueño.

                            Cuando se administran benzodiazepinas el sueño REM se afecta poco, pero algunas etapas de sueño NREM se acortan.

                          • Otras Acciones:

                          • A dosis terapéuticas (incluida la administración EV en anestesia) no afectan al aparato circulatorio en personas sanas pero en pacientes cardiacos pueden producir hipotensión arterial y una reducción del gasto cardiaco.

                            A dosis altas pueden llegar a deprimir el centro respiratorio.

                            Si la administración EV es rápida pueden llegar a producir depresión respiratoria aguda y apnea.

                            • Farmacocinética:

                            Administración y absorción por VO.

                            La vía IM no se utiliza porque presenta absorción lenta y errática sobre todo con el Diazepan y Clordiazepóxido.

                            La EV se utiliza en casos de urgencia como anticonvulsivantes.

                            La rectal se utiliza sobre todo en niños, se absorbe rápidamente.

                            En general son liposolubles, se distribuyen muy bien. Sufren biotransformaciones en el hígado produciendo metabolitos con actividad terapéutica a veces con semivida plasmática superior a las benzodiazepinas.

                            • Reacciones Adversas:

                            • Somnolencia.

                            • Sedación.

                            • Desorientación.

                            • Ataxia.

                            • Incapacidad para coordinar movimientos.

                            • Incapacidad para responder a estímulos rápidamente.

                            Algunos pacientes presentan paradójicamente, se produce un aumento de la agresividad, irritabilidad y ansiedad, incluso utilizando dosis moderadas.

                            Además también producen amnesia anterrograda, debilidad, cefalalgia, visión borrosa, nauseas, vértigos, procesos alérgicos, alteraciones hematológicas.

                            Los efectos cardiovasculares son leves, se pueden utilizar en pacientes cardiacos.

                            Si se administran a dosis elevadas o que previamente el paciente tenga una enfermedad respiratoria crónica o miastenia pueden deprimir el centro respiratorio y en estos casos las benzodiazepinas están contraindicadas.

                            Los ancianos son más propensos a padecer los efectos secundarios de las benzodiazepinas.

                            Las más frecuentes son las reacciones paradójicas de insomnio y agitación.

                            Cuando una benzodiazepina se administra durante un tiempo prolongado puede aparecer con las dosis terapéuticas, dependencia psicológica y física, se manifiesta en forma de síndrome de abstinencia cuando se suspende el tratamiento, este síndrome se caracteriza por que hay reaparición de la ansiedad e insomnio e incluso se puede presentar irritabilidad, temblor, rigidez muscular, crisis convulsivas. Este síndrome es tanto más intenso cuanto mayor sea la dosis utilizada y cuanto mayor haya sido el tiempo de administración.

                            Además este síndrome es más probable, más intenso, más breve al interrumpir el uso de benzodiazepinas de acción corta.

                            Este síndrome es menos pronunciado y dura más días con las benzodiazepinas de acción larga.

                            Las benzodiazepinas de acción larga pueden presentar problemas de acumulación con administraciones repetidas, esto se manifiesta porque aparece una sedación excesiva y tendencias a accidentes.

                            Intentar utilizar las benzodiazepinas solo cuando sean necesarias y a las dosis mínimas efectivas y tratamiento de corta duración (inferior a 1 mes, no sobrepasar lo 4-6 meses).

                            No se debe interrumpir bruscamente la medicación.

                            • Interacciones:

                            Las benzodiazepinas pueden potenciar los efectos depresores del SNC de otros fármacos (alcohol, barbitúricos, opiáceos, antihistamínicos, sedantes).

                            • Indicaciones Terapéuticas:

                            • Se utilizan para la ansiedad: se deben emplear benzodiazepinas con una semivida superior a las 12 horas, se incluye no solo los trastornos de ansiedad generalizada sino también cuadros mixtos de ansiedad, depresión (incluidos los trastornos obsesivos convulsivos, pánicos, determinadas fobias, trastornos de la alimentación). El Alprazolan ha demostrado que es bastante eficaz cuando el componente depresivo es bastante importante. Cuando se utiliza en dosis más altas es muy útil para el tratamiento de las crisis de pánico, es la única benzodiazepina para las crisis de pánico.

                            • Insomnio.

                            • Inducción de la anestesia: Midazolan. La sedación postoperatoria es excesiva, se controla con un antagonista selectivo de los receptores de las benzodiazepinas (Flumazenilo). Este antagonista de administra por EV, presenta duración corta (30-60 minutos), también se utiliza en casos en los que hay una sobredosificación con benzodiazepinas.

                            • Distonias y Discinesias. (Diazepan).

                            • Anticonvulsivantes: por vía EV controlan de forma inmediata las crisis convulsivas de cualquier origen (Diazepan, Midazolan).

                            • Alcoholismo agudo: para tratar los síntomas agudos de la abstinencia como por ejemplo la excitación excesiva o convulsiones.

                            • Antagonistas de la benzodiazepinas:

                            FLUMAZENILO

                            Es el primer antagonista. Es un agonista parcial con una mínima actividad intrínseca.

                            Presenta una gran actividad por los receptores GABA. Si estos están ocupados por un benzodiazepina el Flumazenilo desplaza a la benzodiazepina sin ejercer ningún efecto apreciable, como consecuencia los efectos de la benzodiazepina desaparecen con gran rapidez. Por esta razón decimos que el Flumazenilo es un potente antagonista y para las sobredosis con benzodiazepinas.

                            Administración EV. Efecto rápido pero corto, por esta razón en intoxicaciones graves se precisa mantener una infusión EV continua durante varias horas. También se emplea para suprimir rápidamente el efecto de las benzodiazepinas cuando estas se utilizan para una sedación prolongada y de repente se desea ver el estado real del paciente.

                            Es muy útil como diagnóstico diferencial de intoxicaciones benzodizepínicas.

                            La eliminación es más rápida que las de las benzodiazepinas y puede producirse la recurrencia del efecto depresor de las benzodiazepinas.

                            • BUSPIRONA

                            Ansiolítico puro, presenta un mecanismo diferente a las benzodiazepinas, bloque la acción de la serotonina.

                            No tiene efecto hipnótico ni sedante.

                            La acción no se potencia con el alcohol ni con depresores del SNC, ni produce adicción.

                            El efecto ansiolítico es menos que el de las benzodiazepinas, tarda unas 3 semanas, además hay otro factor que limita el uso de la Buspirona, porque la Buspirona ha resultado casi ineficaz en pacientes que previamente han sido tratados con benzodiazepinas.

                            Puede resultar útil cuando las benzodiazepinas producen demasiados efectos secundarios como en el caso de los ancianos.

                            • ANTIDEPRESIVOS

                            • ATC

                            • IMAO

                            Han demostrado eficacia ansiolítica en los trastornos de ansiedad, fundamentalmente en aquellos cuyo síntomas principal consiste en ataques de pánico.

                            • ANTIHISTAMÍNICOS

                            Algunos H1 (Hidroxicina) poseen cierta acción ansiolítica, a dosis elevadas puede llegar a producir sedación.

                            • BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS

                            El Propanolol, actúa bloqueando las manifestaciones somáticas adrenérgicas de la ansiedad como palpitaciones, temblor, sudoración.

                            Estos fármacos también son útiles en las fobias sociales porque no interfieren en la capacidad de atención ni memoria ni concentración.

                            Son útiles en el pánico de escena (una hora antes), se reduce la sintomatología somática.

                            HIPNÓSIS: estado de sueño inducido artificialmente por la acción entre otros agentes de diversos fármacos.

                            Los hipnóticos se utilizan para el tratamiento del insomnio.

                            Se aplican en pacientes que presentan una dificultad para la inducción del sueño o el mantenimiento del sueño durante un tiempo adecuado.

                            Los hipnóticos producen un sueño semejante al natural con pérdida de conciencia, esta se recupera fácilmente mediante estímulos externos.

                            • Mecanismo del sueño:

                            El sueño se desarrolla de forma cíclica durante el periodo en el que el sujeto se encuentra dormido.

                            Al principio hay una fase en que se profundiza en el sueño, hay una reducción progresiva de movimientos, disminución del tono muscular, aparición de ondas lentas en el registro encefalográfico, esta fase se denomina fase NREM, se la conoce como fase de sueño lento.

                            A continuación y de forma brusca se inicia la fase de sueño rápido o paradójico, la fase REM, movimientos rápidos de los ojos. Esta fase se caracteriza por una gran disminución del tono muscular pero con episodios de bruscas movimientos de los miembros y movimientos rápidos de los ojos en todas las direcciones. En esta fase es donde se desarrollan las insoniaciones.

                            Estas 2 fases se suceden alternativamente y la duración del ciclo completo suele ser aproximadamente de 100 minutos, durante un sueño habitual 5 veces.

                            • INSOMNIO:

                            Se caracteriza por la corta duración del sueño o bien por la dificultad de iniciar el sueño y mantenerlo.

                            La persona que padece insomnio duerme pocas horas, le cuesta conciliar el sueño y se despierta con frecuencia.

                            Durante el día el paciente tiene sensación de falta de sueño, cansancio, falta de concentración, irritabilidad o ansiedad.

                            Un 10 % de la población puede padecer insomnio de forma constante.

                            No es una enfermedad, es un síntoma.

                            Puede ser:

                            • Transitorio: producido por:

                            • Cambios en el entorno.

                            • Cambios de temperatura.

                            • Desajuste horario.

                            • Enfermedades agudas.

                            • Uso de fármacos.

                            • Prolongado: se debe a múltiples causas como enfermedades médicas o psiquiátricas, alteraciones psicológicas, consumo de drogas o alcohol, depresión.

                            • Tratamiento del Insomnio:

                            Fármacos hipnóticos, pero no en todos los casos debe tratarse con estos fármacos.

                            Se deben hacer recomendaciones higiénicas como por ejemplo ejercicio, eliminar alcohol, café, nicotina, evitar siestas.

                            Podemos tener insomnio por trastornos psiquiátricos, debemos tratar la enfermedad que lo causa.

                            Por ansiedad, dar antes ansiolíticos.

                            Por dolor, dar analgésicos.

                            No se aconseja el uso prolongado durante meses o semanas porque pueden provocar insomnio de rebote, tolerancia o síndrome de abstinencia.

                            Fármaco Hipnótico en la Terapéutica del Insomnio:

                            El hipnótico ideal debe inducir un sueño muy parecido al fisiológico, debe alterar muy poco la proporción entre las distintas fases.

                            Se debe administrar por VO.

                            Debe inducir el sueño de forma rápida, debe durar entre 7-8 horas y evitar los despertares frecuentes y no debe producir sensación de resaca y su eficacia no debe disminuir aunque se utilice un tiempo prolongado.

                            Muchos de los fármacos producen efectos distintos según las dosis o las vías de administración.

                            Hipnóticos en dosis bajas el efecto inicial va a ser la sedación, este efecto sedante no tiene que ver con la acción ansiolítica. Ejemplo: Buspirona no presenta acción sedante, es sólo ansiolítico.

                            En el caso de las benzodiazepinas la ansiolítis, la sedación y la hipnosis son fenómenos que van a depender de la dosis.

                            A dosis mayores y por vía VO el efecto que vamos a tener es el efecto hipnótico.

                            A dosis mayores y por vía EV situamos el efecto en un plano anestésico, este efecto se aprovecha en clínica para la inducción y mantenimiento de la anestesia. Ejemplo: Midazolan por VO es hipnótico, pero por EV produce efecto anestésico.

                            • Clasificación de los hipnóticos:

                          • Hipnóticos Benzodiazepínicos:

                          • Todas las benzodiazepinas presentan un cierto efecto hipnótico-sedante.

                            Atendiendo a las características farmacodinámicas y farmacocinéticas vamos a ver algunas benzodiazepinas que están comercializadas como hipnóticos.

                            Atendiendo al tiempo de eliminación vamos a distinguir:

                          • De vida media corta: Triazolam (Alción), Midazolan (Dormicum).

                          • De vida intermedia: Flunitrazepan (Rohipnol).

                          • De vida media larga: Flurazepan (Dormodor).

                          • Sus efectos se ejercen a través de su unión de receptores GABA como consecuencia presentan una potenciación GABAérgica, hay una disminución de la excitación y la actividad del sistema adrenérgico, esto implica una disminución del estado de alerta.

                            Acción sedante, hipnótico, miorelajante, anticonvulsivante.

                            Algunas benzodiazepinas forzando la dosis se emplean para el tratamiento del insomnio.

                            • Recomendaciones para un buen uso terapéutico:

                            Se aconseja utilizar la mínima dosis posible y suspender el tratamiento en cuenta el paciente duerma de forma adecuada. En caso de tratamientos cortos se aconseja tratamiento continuo.

                            Si es tratamiento largo se aconseja tratamientos discontinuos para evitar la dependencia física, en ancianos utilizar la mitad de la dosis que en el adulto.

                            • Reacciones Adversas:

                            Reacción paradójica, caracterizada por irritabilidad, agresividad, desorientación tiempo-espacio, pesadillas. Esta reacción se aprecia con mayor frecuencia en las benzodiazepinas de acción corta. Existe mayor preocupación por el Triazolam.

                            La supresión brusca puede originar un rebote del insomnio o dificultad para conciliar el sueño.

                            En el caso del Triazolam junto con el rebote de insomnio se apreciaba un rebote de ansiedad.

                            Los factores que más influyen en el rebote del insomnio son la semivida de eliminación del hipnótico. Es más frecuente en aquellas benzodiazepinas con una semivida de eliminación corta.

                            Otro factor que influye son las dosis.

                            También influye la duración del tratamiento.

                            Este rebote puede evitarse disminuyendo progresivamente la dosis del hipnótico.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Se utilizan benzodiazepinas de vida media corta con una semivida de eliminación similar a la del sueño fisiológico.

                            En pacientes que presenten un insomnio de conciliación se deberían utilizar fármacos de absorción rápida y vida media corta.

                            En pacientes con despertares nocturnos sería preferible benzodiazepinas de acción intermedia o larga.

                            En pacientes con ansiedad matutina preferible utilizar benzodiazepinas de acción intermedia a larga.

                          • Hipnóticos NO Benzodiazepínicos:

                          • Ciclopirrolona: Zopiclona (Limovan).

                          • Imidazopiridina: Zolpidem (Stylnox).

                          • La Zopiclona se une al receptor GABA. Es un agonista de las benzodiazepinas.

                            El Zolpidem presenta una acción agonista específica sobre el receptor omega 1, esta forma parte del receptor GABA-benzodiazepínico, este receptor es el responsable de los efectos hipnóticos. El fármaco no presenta afinidad por el receptor omega 2.

                            • Acciones farmacológicas:

                            Sedantes o hipnóticos

                            • Farmacocinética:

                            VO.

                            • Reacciones Adversas:

                            Similares a las benzodiazepinas. El Zolpidem cuando se retira de manera brusca no provoca el rebote del insomnio, sino una reaparición gradual de los síntomas que tenía el paciente. No se ha descrito el desarrollo de fármaco dependencia con el Zolpidem.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Hipnosis. La Zolpiclona se utiliza como tratamiento a corto plazo del insomnio, incluimos el insomnio de conciliación, despertares nocturnos y despertares precoces por la mañana.

                            El Zolpidem se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio en pacientes con problemas de conciliación del sueño.

                          • Barbitúricos y otros Hipnóticos:

                          • Actualmente no se utilizan, han sido sustituidos por las benzodiazepinas.

                            Se han retirado porque:

                            • Modifican la estructura normal del sueño.

                            • Activan el metabolismo de otros fármacos, porque producen una inducción enzimática de la familia de las enzimas del citocromo p450.

                            • Presentan un bajo índice terapéutico (depresión respiratoria a altas dosis, tendencia a provocar fármaco dependencia, desarrollo de tolerancia a su efecto hipnótico manifestado al cabo de pocos días).

                            • Mecanismo de acción:

                            Producen depresión del SNC, de manera menos selectiva que las benzodiazepinas, además de producir sueño afectan a funciones psicomotoras.

                            Prolongan las fases del sueño NREM y reducen el número de fases REM.

                            Cuando se fuerzan las dosis, se produce depresión de la actividad eléctrica en todo el cerebro, el paciente entra en un coma profundo y se alcanza el llamado “silencio eléctrico cerebral”, en este caso es reversible.

                          • Barbitúricos de vida media corta: Tiopental (Pentotal).

                          • Efecto inmediato. Duración 15-20 minutos. El efecto inmediato se debe a su gran liposolubilidad. El Tiopental se utiliza por EV, en inducción de anestesia, también se puede utilizar como una de las últimas opciones en el tratamiento en el estatus epilepticus (dosis muy altas, el paciente puede presentar depresión respiratoria, producir el síndrome eléctrico cerebral).

                            El Tiopental se metaboliza en el hígado y no se elimina por el riñón.

                          • Barbitúricos de acción intermedia: Secobarbital y Amobarbital.

                          • Son menos liposolubles. Dosis 10 veces mayores a las terapéuticas pueden llegar a ser mortales. Se metabolizan en el hígado, no se elimina a través del riñón. Presentan muchos efectos adversos, utilizados como hipnóticos:

                            • Después de despertarse el paciente continúa con letargo, confusión mental e incoordinación motora. Menos frecuente en personas mayores.

                            • Irritabilidad (efecto paradójico).

                            Cuando se suspende el tratamiento se produce un fenómeno contrario en el sueño, el tiempo de fases REM que estaba disminuido, aumenta por encima de lo normal, a este fenómeno se le atribuye la sensación de sueño superficial y de poco reparador que describe el paciente tras la suspensión del hipnótico, esta es la causa que establece la dependencia psíquica y los pacientes vuelven a tomar el fármaco.

                          • Barbitúricos de acción larga: Fenobarbital (Luminar).

                          • Anticonvulsivate en casi todos los casos de crisis epilépticas, convulsiones febriles y convulsiones motoras generalizadas.

                            Se metaboliza poco por vía hepática, se elimina por vía renal.

                            • Intoxicación barbitúrica:

                            Coma profundo y depresión respiratoria con hipoventilación por depresión del centro respiratorio.

                            En caso de intoxicación el tratamiento debe ser un tratamiento de soporte, asistencia ventilatoria, tratamiento del shock, tratamiento de complicaciones) es frecuente que se produzca neumonía por aspiración porque se anulan los reflejos laringeos). Para provocar su eliminación se debe alcalinizar la orina y forzar la diuresis.

                          • Meprobamato.

                          • Clometizazol (Distraneurine)

                          • Tiene acciones sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes. Utilizado en la psicosis aguda del Delirium Tremens.

                          • Hidrato de Cloral y Tricloroetileno.

                          • El Hidrato de Cloral una vez que se administra a nivel del hígado y por la acción de la enzima alcohol-deshidrogenasa se transforma en Tricloroetileno que tiene propiedades hipnóticas.

                            El Tricloroetileno presenta propiedades hipnóticas, anticonvulsivantes con un mecanismo de acción similar a los barbitúricos.

                            La transformación de Hidrato de Cloral a Tricloroetileno es muy rápida.

                            La intoxicación es semejante a las de los barbitúricos.

                            • Puntos importantes para enfermería (fotocopia).

                            TEMA 34

                            FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS Y ANTICONVULSIVANTES.

                            ANTIPARKINSONIANOS.

                            EPILEPSIA: enfermedad frecuente de curso crónico, se caracteriza por presentarse en forma de crisis, originadas por la presencia de un grupo de neuronas del SNC que se descargan de forma paroxística y sin control.

                            Aproximadamente el 0´5 % de la población padece esta enfermedad aunque el diagnóstico más frecuente de las crisis es la epilepsia, también las convulsiones por tumores cerebrales, TCE, ACV, aumento de la temperatura, meningitis o cuadros tóxicos.

                            • Clasificación de las epilepsias:

                            • Tradicional:

                            • Crisis del gran mal.

                            • Crisis del pequeño mal.

                            • Epilepsia psicomotora.

                            • Actual:

                            • Parciales.

                            • Generalizadas.

                            PARCIALES

                            Son las que no se asocian con la alteración de la conciencia.

                          • Crisis parciales simples motoras: se inician con un movimiento de la cabeza, ojos y se continúan con movimientos clónicos localizados. En el caso de que impulso eléctrico se propague a todo el cerebro la convulsión se convierte en generalizada y en estos casos se denominan crisis parciales secundariamente generalizadas y se establecen las crisis tónico-clónicas.

                          • Crisis parciales simples sensitivas: trastornos de la sensibilidad. Es frecuente sentir sensación de hormigueo.

                          • Crisis parciales complejas: se definen como estados de ensoñación, trastorno de componente psíquico, trastorno de la conciencia, el enfermo tiene alucinaciones, emprende acciones inoportunas (se desnuda), actos inconscientes pero no pierde el conocimiento. No son frecuentes los movimientos convulsivos pero son frecuentes los automatismos (chupeteo).

                          • GENERALIZADAS

                          • Crisis de ausencia (crisis del pequeño mal): los episodios son muy breves a veces pasan inadvertidos con pérdida de la conciencia, la persona queda inmóvil con la mirada fija, imposibilidad de hablar. En pocos segundos recupera la conciencia, no recuerda nada sin embargo reconoce el episodio por la sorpresa del acompañante.

                          • Crisis o convulsiones tónico-clónicas generalizadas (crisis del gran mal): van precedidas de una “aura”, hay sensaciones con movimientos previos al desarrollo de la crisis, hay visión de un resplandor, molestias epigástricas, sensación de hormigueo, sacudidas, etc. Estas crisis comienzan con pérdida brusca de la conciencia, hay contracción tónica violenta y mantenida de toda la musculatura, por esto se anula la respiración, aparece cianosis y también es frecuente que se muerda la lengua.

                          • ESTATUS EPILEPTICUS: repetición de las crisis sin recuperación de la conciencia entre ellas.

                            • Consideraciones generales en el tratamiento del paciente epiléptico:

                            Estos tratamientos se mantienen durante periodos largos incluso de por vida. Debemos suspenderlos de forma gradual. Cualquier cambio debe realizarse lentamente. La interrupción o modificación brusca de la pauta terapeútica puede desencadenar un estatus epilepticus. Para evitar la toxicidad crónica y asegurar un adecuado efecto anticonvulsivante se deben determinar periódicamente los niveles plasmáticos de los fármacos.

                            No debe consumir alcohol, y no debe prolongar el tiempo de vigilia porque puede sufrir una crisis epiléptica.

                          • Antiepilépticos clásicos de 1ª generación:

                            • Fenitoina.

                            • Fenobarbital.

                            • Primidona.

                            • Etoxusimida.

                          • Antiepilépticos clásicos de 2ª generación:

                            • Carbamacepina.

                            • Valproato.

                            • Benzodiazepinas.

                          • Nuevos antiepilépticos:

                            • Felbamato.

                            • Gabapentina.

                            • Lamotrigina.

                            • Vigabatrina.

                            Los antiepilépticos clásicos de segunda generación prácticamente han sustituido a los de primera generación, sobre todo la Carbamacepina y el Valproato porque tienen eficacia similar, mejor tolerancia. Los nuevos antiepilépticos se caracterizan por buena tolerancia, no se usan como fármacos de primera línea sino como coadyuvantes en caso de resistencias. Su papel como primera elección no ha sido establecido todavía.

                            • DE PRIMERA GENERACIÓN

                            FENITOINA

                            Durante años fue el fármaco de primera elección en el tratamiento de crisis convulsivas tónico-clónicas con o sin generalizar y crisis parciales con o sin generalizar.

                            No es eficaz para el pequeño mal. Se prefiere usar la Carbamacepina.

                            El mecanismo de acción de la Fenitoina, presenta el mismo que la Carbamacepina, inhibe los canales de sodio, actúa impidiendo la propagación de las descargas neurales repetidas.

                            Presenta acción antiarrítmica.

                            Por VO se absorbe bien. Es muy insoluble si se administra por IM puede llegar a cristalizar. Con una administración rápida por EV puede dar lugar a colapso cardiovascular, parada respiratoria y convulsiones.

                            • Reacciones adversas:

                            En general es bastante bien tolerado. Puede producir letargia, movimientos anormales, confusión mental, alteraciones cognitivas. Exantemas, aumento de transaminasas, dermatitis exfoliativa, síndrome de Steven-Jhonson. Se caracteriza a largo plazo hiperplasia gingival, para aliviar esto realizar cuidadosa higiene bucal.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Se puede usar como primera elección en el tratamiento de crisis tónico-clónicas, parciales y complejas.

                            Esta siendo sustituida por la Carbamacepina y el Valproato.

                            Se puede usar en el síndrome de abstinencia alcohólica, neuralgia del trigémino y arritmias cardiacas.

                            FENOBARBITAL

                            Barbitúrico.

                            El Fenobarbital es útil en el tratamiento de la epilepsia, tiene acción antiepiléptica, se da a dosis subanestésicas. Acción anticonvulsivante.

                            • Farmacocinética:

                            VO. Este fármaco al igual que la Carbamacepina y la Fenitoina, posee gran capacidad de inducción de otros fármacos. Provoca un gran número de interacciones.

                            • Reacciones Adversas:

                            A dosis elevadas afecta al SNC, torpeza, sedación, somnolencia, incapacidad para concentrarse y atender.

                            En adultos repercute en la vida profesional.

                            Puede producir irritabilidad y depresión.

                            • Interacciones:

                            Inductor enzimático. Interacción con la Carbamacepina, anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, hipoglucemiantes, Teofilina.

                            Potencia los efectos depresores sobre el SNC con alcohol, antihistamínicos, benzodiazepinas, tranquilizantes y narcóticos.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales.

                            PRIMIDONA

                            Semejante al Fenobarbital desde el punto de vista estructural, no actúa como barbitúrico. Deprime el SNC. Indicado en los mismos tipos de epilepsia que el fenobarbital.

                            • DE SEGUNDA GENERACIÓN

                            CARBAMACEPINA

                            Desde el punto de vista estructural está relacionado con los ATC. Se usa como antiepiléptico, analgésico y antimaniaco. Útil en tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales con o sin generalizar. No es eficaz en crisis de pequeño mal.

                            • Mecanismo de acción:

                            Similar al Fenobarbital, inhibe la entrada de sodio, bloquea selectivamente las descargas de alta frecuencia.

                            • Farmacocinética:

                            Absorción por VO incompleta. Se elimina por metabolismo hepático. Poderosa inductora de su metabolismo. Su aclaramiento aumenta con el tiempo a lo largo de las primeras semanas. Semivida de 30 horas. Dosis repetidas, la semivida se reduce en 15 horas, en dos semanas de tratamiento.

                            • Reacciones Adversas:

                            Bien tolerado.

                            Nauseas, cefaleas al principio, luego tolerancia y desaparecen.

                            En contraste con el Fenobarbital y la Fenitoina no suele alterar la capacidad cognitiva y de aprendizaje, seguro en niños.

                            • Efectos Secundarios:

                            Depresión de la médula ósea, anemia aplásica y agranulocitosis, hepatotoxico, reacciones cutáneas.

                            Este fármaco es inductor enzimático, acelera el metabolismo y reduce los efectos de la isoniazida, eritromicina, anticonceptivos, teofilina y fluoxetina.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales con o sin generalizar.

                            No eficaz en crisis de pequeño mal.

                            Acción analgésica, se usa en neuralgia del trigémino y otras formas de dolor por desaferentización.

                            Se usa también en el tratamiento agudo de manía y prevención de fases depresivas de la afectación bipolar.

                            VALPROATO

                            Desde el punto de vista estructural está relacionado con el receptor GABA. Se usa el Valproato sódico.

                            • Acción farmacológica:

                            Antiepiléptico.

                            Analgésico.

                            Antimaniaco.

                            • Mecanismo de acción:

                            Semejante al Fenobarbital y la Carbamacepina, inhibe los canales de sodio. Incrementa los niveles del GABA a través de un doble mecanismo, aumenta su síntesis y disminuye su degradación.

                            • Farmacocinética:

                            VO absorción rápida y completa. Biodisponibilidad cercana al 100 %. Se elimina por vía renal y tiene metabolismo hepático.

                            • Reacciones Adversas:

                            Se tolera bien en general.

                            Molestias gastrointestinales al principio, se evitan administrándolo con las comidas y comenzando el tratamiento a dosis bajas.

                            Hepatotoxicidad en mujeres embarazadas en el primer trimestre, teratógeno, alteración del tubo neural.

                            No empleado en embarazadas.

                            • Interacciones:

                            Potencia los efectos depresores de fármacos que deprimen el SNC, barbitúricos, alcohol, narcóticos, etc.

                            Contraindicado en pacientes con la función hepática dañada y en embarazadas.

                            Efectos terapéuticos:

                            Se usa en convulsiones tónico-clónicas generalizadas, gran mal, crisis de ausencia, pequeño mal y crisis parciales. Profilaxis de convulsiones febriles, crisis mioclónicas.

                            BENZODIAZEPINAS

                            Anticonvulsivante, antiepiléptico, estatus epiléptico (Diazepan), antiepiléptico de uso crónico (Donazepan o Dobazan).

                            • Farmacocinética:

                            Uso por VO. El equilibrio entre el plasma y el cerebro se alcanza rápidamente, muy liposolubles, atraviesan bien las barreras. Depresores del SNC.

                            Pueden producir alteraciones cognitivas, hiperactividad, estimulación, excitación, efecto paradójico.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            En convulsiones neonatales, febriles, alcohólicas, crisis prolongadas.

                            • NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS

                            Se han introducido en terapéutica. No se usan como tratamiento de primera línea sino en tratamientos complementarios en pleuresía y crisis parciales.

                            La VIGA es inhibidor irreversible de la enzima GABA transaminasa, la primera enzima que intervienen en la degradación metabólica del inhibidor GABA, aumenta los niveles cerebrales del GABA. Eficaz en crisis parciales generalizadas.

                            Los efectos secundarios son somnolencia y fatiga.

                            La Gabapencina fue diseñada como agonista directo del receptor GABA. Aumenta las concentraciones del GABA en algunas regiones cerebrales. En su espectro se incluyen crisis parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

                            Los efectos adversos son vértigo y somnolencia.

                            PARKINSON: Trastorno crónico progresivo del SNC. Hay una degeneración de los centros extrapiramidales del SNC, se caracteriza por la degeneración de varios núcleos del cerebro en especial de la sustancia negra. En esta zona es donde se produce la dopamina (neurotransmisor esencial para el buen funcionamiento del sistema motor). Como consecuencia de la degeneración hay una disminución de los niveles de la dopamina y por lo tanto aparecen los síntomas habituales.

                            Ocasiones trastornos del control fino de los movimientos y clínicamente se caracteriza por tres síntomas fundamentales:

                            • Temblor.

                            • Rigidez muscular.

                            • Acinesia.

                            El paciente puede adoptar posturas encorvadas con rigidez de movimientos, presenta una inexpresividad facial, voz monótona, temblor rítmico de los miembros. Le cuesta iniciar la marcha, cuando comienzan a andar lo hacen con pasos cortos-rápidos, aceleración excesiva y de forma inestable.

                            Todos estos síntomas se agravan con la ansiedad y mejoran cuando el paciente se encuentra tranquilo.

                            Enfermedad de evolución progresiva.

                            El tratamiento mejora el cuadro clínico de forma prolongada y mantenida.

                            Los transmisores neuronales del sistema extrapiramidal son la dopamina y la acetilcolina.

                            La acetilcolina actúa en los circuitos neuronales excitadores y la dopamina en los inhibidores.

                            En la enfermedad de parkinson se ha comprobado que existe un déficit de dopamina en alguno de los núcleos extrapiramidales y por lo tanto un incremento relativo de acetilcolina y precisamente el desequilibrio de estos dos transmisores son responsables del cuadro clínico.

                            El tratamiento de esta enfermedad fundamentalmente es farmacológico, existe un pequeño % de pacientes candidatos a un IQ (5-10 %).

                            El tratamiento de elección siempre ha sido la Levodopa (fármaco que se administra por VO, llega al cerebro y se transforma en dopamina). El tratamiento con este fármaco a largo plazo puede causar complicaciones que son trastornos motores severos.

                            El tratamiento farmacológico no es curativo sino que es sintomático. Ha dirigido a restablecer el equilibrio entre ambos transmisores. Podemos actuar disminuyendo la actividad colinérgica o bien aumentando la actividad de la dopamina o actuar sobre ambos.

                            Tantos si se emplean fármacos dopaminérgicos como anticolinérgicos es preciso recordar que la dosificación siempre debe ser progresiva, se llega a la dosis máxima cuando aparecen los primeros efectos adversos.

                            • Fármacos Antiparkinsonianos (fotocopia).

                            • FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS.

                          • Precursores de la Dopamina.

                          • LEVODOPA

                            Fármaco más utilizado. Precursor de la dopamina.

                            La dopamina como tal no se puede emplear porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, si lo hace la Levodopa. En el cerebro se transforma en dopamina, para esta transformación se utiliza una enzima llamada dopadescarboxilasa.

                            Nunca se utiliza sola, se utiliza en asociación a la Carbidopa o Benserazida, lo que hacen estas dos sustancias es inhibir a la enzima dopadescarboxilasa plasmática de tal forma que la Levodopa solo se transforma en Dopamina en el cerebro, en consecuencia tendremos mayores concentraciones cerebrales de Levodopa.

                            • Eficacia Terapéutica:

                            En los primeros años del tratamiento la Levodopa reduce o hace desaparecer los síntomas principales del parkinson, permite que el paciente lleve una vida normal.

                            Transcurrido un cierto tiempo se manifiesta que el tratamiento es menos eficaz porque se reduce la duración del efecto terapéutico además aparecen fluctuaciones en las repuesta motora, empiezan a aparecer fenómenos ON-OFF, estos suponen unas pérdidas súbitas de la movilidad, aparecen a intervalos de tiempo imprevisibles e independientemente de que el paciente siga correctamente la dosificación prescrita.

                            Con el tratamiento crónico aparecen movimientos involuntarios, reacciones psicóticas que se atribuyen a una estimulación excesiva de las respuestas dopaminérgicas centrales.

                            La discinesia desaparece al disminuir la dosis de Levodopa, pero trae como consecuencia una exacerbación de los síntomas del parkinson. Por todo esto, el empleo de la Levodopa debe retrasarse siempre que sea posible.

                          • Agonistas dopaminérgicos Indirectos.

                          • AMANTADINA

                            Se desarrollo como agente antiviral sintético, presentaba una moderada actividad parkinsoniana. Puede mejorar alguno de los síntomas del parkinson, la acinesia y la rigidez.

                            Se puede utilizar como terapia inicial en las formas leves de la enfermedad del parkinson y en asociación a la Levodopa en los estadios más avanzados. Parece que incremente la liberación de Dopamina en las terminaciones nerviosas presinápticas e inhibe la recaptación en las terminaciones sinápticas.

                            Presenta ligeros efectos anticolinérgicos, debido a esto pueden presentarse mareos, nerviosismo, perdida de la concentración.

                            • Efectos secundarios:

                            • Irritabilidad.

                            • Nauseas.

                            • Temblores.

                            • Insomnio.

                            No tomarlo antes de dormir.

                            Puede empeorar las reacciones adversas de los anticolinérgicos (confusión y alucinaciones).

                            • Uso Terapéutico:

                            Tratamiento de la enfermedad de parkinson.

                            Control de los síntomas extrapiramidales inducidos por fármacos.

                          • Agonistas dopaminérgicos Directos.

                          • BROMOCRIPTINA

                            Terapia coadyuvante en la enfermedad de parkinson.

                            Presenta capacidad para activar los receptores dopaminérgicos. Se requiere la existencia y funcionamiento de neuronas dopaminérgicas.

                          • Inhibidores de la desactivación de Dopamina.

                          • SELEGILINA

                            Inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, esta enzima actúa sobre la Dopamina pero no actúa sobre la adrenalina o serotonina.

                            Alrededor del 80 % de la Dopamina cerebral es metabolizada por la MAO-B por lo tanto la Selegilina eleva la concentración de Dopamina cerebral.

                            No actúa sobre la enfermedad de parkinson, sólo aumenta los niveles de Dopamina.

                            • Reacciones Adversas:

                            • Nauseas.

                            • Vértigos.

                            • Mareos.

                            • SNC: confusión, cefaleas, ansiedad, alucinaciones.

                            • Uso Terapéutico:

                            Tratamiento coadyuvante de la Levodopa en estadios avanzados de la enfermedad de parkinson.

                            Su administración en estadios más precoces puede retrasar la progresión del cuadro clínico.

                            • FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS/ANTIHISTAMÍNICOS.

                            Constituyeron el eje central del tratamiento del parkinson. Los principales fueron los derivados de la Belladona, Atropina y Escopolamina. Fueron los únicos útiles.

                            Se deben administrar junto con la Levodopa.

                            1. Anticolinérgicos Puros.

                            • Efectos Adversos:

                            • Sequedad de boca.

                            • Ligera visión borrosa.

                            • Pérdida de la acomodación.

                            • Midriasis.

                            Se utilizan como terapia coadyuvante en el parkinson.

                          • Anticolinérgicos con actividad antihistamínica.

                            • Efectos Adversos:

                            • Somnolencia.

                            • Sequedad de boca.

                            • Visión borrosa.

                            • Retención urinaria.

                            Se utilizan para mejorar los síntomas y para controlar síntomas extrapiramidales producidos por otros fármacos.

                            TEMA 37

                            FÁRMACOS ANALGÉSICOS. ANTIPIRÉTICOS. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS. ANTIARRITMICOS.

                            ANALGÉSICOS

                            Actividad antitérmica y antiinflamatoria. Se denominan AINES para diferenciarlos de otros fármacos (corticoides) que también presentan actividad antiinflamatoria.

                            ANTIINFLAMATORIOS CON ACTIVIDAD ANTIARRITMICA

                            Carecen de actividad analgésica pero modifican la evolución de ciertas enfermedades reumáticas de carácter crónico y progresivas (artritis reumatoide). A veces denominamos fármacos modificadores de la evolución de la artritis reumatoide.

                            El prototipo es el ácido acetil salicílico.

                            Grupo heterogéneo, la relación química es que todos con ácidos orgánicos.

                            Se diferencian de los opiáceos en:

                            • La acción es predominantemente periférica.

                            • La acción analgésica es de mediana intensidad, sólo son efectivos en dolores poco intensos.

                            • No producen fenómenos de dependencia física o química.

                            Por sus características farmacológicas se autoprescriben sin control médico para aliviar dolores, para bajar la fiebre, solos o asociados.

                            Tienen una elevada capacidad de producir reacciones adversas de intensidad y gravedad variada.

                            • Clasificación (fotocopia).

                            • Mecanismo de acción:

                            Los efectos terapéuticos y reacciones adversas de estos fármacos los podemos explicar porque inhiben a las ciclooxigenasas, estas enzimas convierten el ácido araquidónico en unos compuestos denominados endoperoxidos cíclicos inestables, estos compuestos se transforman en prostanglandinas y en tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan en los mecanismos patógenos (inflamación, fiebre, dolor) por lo tanto su inhibición por parte de los AINES sería la responsable de su actividad terapéutica. Estos eicosanoides participan en determinados procesos fisiológicos por lo tanto su inhibición sería la responsable de alguna reacción adversa de estos AINES.

                            Pueden inhibir también a la lipooxigenasa, por lo tanto inhiben a la formación o síntesis de los leucotrienos, como estos intervienen en la inflamación y en el dolor su inhibición sería la responsable de su actividad terapéutica pero también participan en determinados procesos fisiológicos por lo tanto su inhibición sería la responsable de alguna reacción adversa de estos AINES.

                            • Acciones Farmacológicas:

                          • Acción Analgésica:

                          • De intensidad moderada a intensidad media claramente inferior a la de los opiáceos. Estos fármacos son útiles en dolores periféricos que abarcan dolores abdominales, dolores musculares, dolores dentarios, cefaleas de diversa etiología, formas moderadas de migraña. A dosis más altas son eficaces en dolores postoperatorios, postraumáticos, algunos cólicos, algunos dolores relacionados con enfermedades cancerosas.

                            Están limitados en los dolores que participan las prostanglandinas, como por ejemplo las dismenorreas o las metástasis óseas.

                          • Acción Antitérmica:

                          • Reducen la temperatura corporal pero si la temperatura es normal no la reducen, sólo cuando hay fiebre.

                          • Acción Antiinflamatoria:

                          • En general son más eficaces frente a inflamaciones agudas que frente a inflamaciones crónicas.

                          • Acción Antiagregante plaquetaria:

                          • Especialmente importante en el caso del AAS. Se utiliza para la prevención a largo plazo de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales.

                          • Acción Uricosúrica.

                            • Reacciones Adversas Comunes:

                          • Localización Gastrointestinal:

                          • Producen alteraciones gastrointestinales. Lo que preocupa es su capacidad de lesionar la mucosa gástrica o duodenal dando lugar a erosiones y úlceras. Puede dar lugar a complicaciones como hemorragias o perforaciones.

                            Debemos ver cuales son los pacientes de riesgo.

                            Detallar los factores de riesgo:

                            • Aquellos pacientes que anteriormente han padecido ulcera péptica, hemorragia, perforación relacionadas con el consumo de los AINES.

                            • AINES muy ulcerógenos.

                            • Dosis elevadas.

                            • Fármacos de acción prolongada.

                            • Pacientes mayores de 60 años.

                            • Pacientes que consumen corticoides o anticoagulantes.

                            La incidencia y el tipo de alteraciones gastrointestinales difieren según el fármaco que se considera. Para la úlcera gastroduodenal el AAS y la Indometacina son muy ulcerógenos. El Paracetamol no es ulcerógeno.

                            Aunque la presencia del fármaco sobre la superficie de la mucosa gastroduodenal es un factor ulcerógeno, los AINES también inducen úlceras gastroduodenales cuando se administran por EV.

                            • Profilaxis y Terapéutica de la úlcera asociada a los AINES:

                            El riesgo de sufrir una complicación gastrointestinal en general no es muy elevado pero queremos minimizar el riesgo. Se puede:

                            • Hacer una selección adecuada del los AINES.

                            • Hacer una profilaxis farmacológica adecuada en los pacientes de alto riesgo.

                            Hacer profilaxis en toda la población que consuma AINES sería costoso e innecesario, por lo tanto hay que restringirla a aquellos grupos que presenten un alto riesgo.

                            Está indicado el consumo de un fármaco denominado Misoprostol (análogo sintético de la prostaglandina E2), ejerce una función protectora sobre la mucosa gástrica, su dosis ideal sería 200 microgramos 4 veces al día. El efecto secundario del Misoprostol es que produce diarrea, se pensó entonces en administrar sólo 10 microgramos 2 veces al día y luego ir aumentando la dosis, pero estos disminuirían la protección gástrica. Este fármaco reduce el riesgo de complicaciones gastrointestinales pero no lo elimina.

                            La profilaxis se reduce a la utilización de antagonistas H2 o al Omeprazol.

                            Si aparece una úlcera lo ideal sería suspender la administración o reducir la dosis, pero a veces no es posible.

                            Si aparecen úlceras duodenales se debe prescribir antagonistas H2 (Ranitidina o Emetidina). Parece que el Omeprazol es más eficaz.

                          • Toxicidad Hepática:

                          • Poco frecuente. Pueden aumentar las transaminasas, si esto pasa al suspender el tratamiento el valor vuelve a ser normal.

                            El Paracetamol es hepatotóxico: forma un metabolito tóxico, este se inactiva por el glutatión. Cuando se utiliza la dosis máxima (4gr/día) se puede producir necrosis hepática aguda porque no existen cantidades suficientes de glutatión.

                          • De localización Renal:

                          • Retención de agua, sodio y potasio.

                            Toxicidad renal crónica Neuropatía analgésica.

                          • Fenómenos de Hipersensibilidad.

                          • Reacciones Hematológicas:

                          • En conjunto tienen una incidencia muy baja, las más frecuentes son la agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica y trombocitopénia.

                            • SALICILATOS

                          • Derivados del ácido acetil salicílico:

                          • Acetilsalicilato de lisina: sal soluble, se desarrolla para poder administrarlo por vía parenteral porque se libera AAS

                          • Derivados del ácido salicílico:

                          • Salicilato sódico, trisalicilato de colina y mg, diflunisal, sulfasalazina, fosfosal, salicilamida.

                          • Formulaciones galénicas que tratan de cubrir diversos objetivos:

                          • Formulación tamponada-efervescente: con la finalidad de aumentar la solubilidad y velocidad de absorción y con la idea de minimizar la irritación de la mucosa gástrica. La mayoría contienen AAS, ácido cítrico y bicarbonato sódico. Al dispersarlos en agua se libera co2, esto produce efervescencia y desintegración de la tableta.

                            Formulación de liberación controlada: finalidad de reducir la irritación de la mucosa gástrica y prolongar el tiempo de absorción y la duración de su efecto, se utiliza microcapsulación de cristales de AAS con etilcelulosa, se consigue la disolución y liberación del AAS.

                            • Reacciones Adversas de los salicilatos:

                            1. Localización gastrointestinal:

                            Su frecuencia e intensidad son máximas con el AAS y disminuyen con otros salicilatos.

                            2. Hipersensibilidad.

                            3. Actividad teratógena:

                            Cuando se administran durante el primer trimestre de embarazo. Discutible en seres humanos.

                            4. Síndrome de Reye:

                            En niños y en adolescentes que padecen procesos febriles, el uso de AAS se ha relacionado con la aparición del síndrome. Es una encefalopatía aguda que cursa con degeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial. Presenta una elevada mortalidad. Esta contraindicado el uso en estos pacientes.

                            5. Salicismo:

                            Intoxicación moderada de carácter crónico.

                          • Intoxicación por sobredosificación:

                          • La dosis letal oscila en 10-30 gr. en adultos y 4gr en niños. Afecta al SNC (confusión, agitación, alucinaciones), desequilibrio ácido-base, afectación del centro respiratorio.

                            Hacer buen diagnóstico y lavado gástrico. Alcalinizando la orina favoreceríamos la eliminación por vía renal.

                            • Aplicaciones terapéuticas de los salicilatos:

                          • Dolor:

                          • Para neuralgias, cefaleas, dolores de diverso tipo y origen. Dolores postoperatorios y posparto de intensidad ligera a moderada. Tratamiento de la dismenorrea (se utiliza más el Ibuprofeno), la eficacia está relacionada con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Dolores de origen canceroso, constituyen la primera escala terapéutica, sino se pasa a un segundo escalón asociándolos a opiáceos, si esto tampoco es suficiente se pasa a opiáceos mayores.

                          • Síntomas articulares:

                          • Artritis reumatoide. Se ha introducido el Melosican. Osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis (se prefieren Indometacina y Diclofenaco).

                          • Fiebre.

                          • Inhibición de la agregación plaquetaria:

                          • El AAS se utiliza en el tratamiento y profilaxis de ataques isquémicos transitorios en varones, en tromboembolias cerebro-vasculares, infarto de miocardio, etc.

                            • DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

                            PARACETAMOL

                            • Acciones farmacológicas:

                            No es un AINE desde el punto de vista clínico, porque carece de actividad antiinflamatoria.

                            Tiene acción analgésica comparable al AAS. Se metaboliza en el hígado.

                            • Reacciones adversas:

                            A dosis terapéuticas es uno de los más seguros, tiene una baja incidencia de reacciones adversas.

                            Ligero aumento de enzimas hepáticas.

                            Intoxicación aguda: se origina un cuadro complicado de necrosis hepática, puede estar complicado con lesiones agudas renales, cardiacas o pancreáticas. La dosis tóxica se establece en 10 gr., la dosis letal es de 15 gr.

                            También se han descrito lesiones hepáticas después de la ingesta crónica, si tomamos de 5 a 8 gr. al día durante varias semanas o con 3-4 gr./día durante un año.

                            El cuadro clínico de intoxicación se caracteríza por:

                            Periodo de latencia de 2-3 días con nauseas y vómitos en las primeras horas.

                            A las 12-14 horas empiezan a ser anormales las pruebas hepáticas y la gravedad puede ser mortal.

                            Antídoto: N-acetilcisteina (Fluimucil). Se administra por EV, si es posible se debe administrar durante las primeras 8 horas, pero este plazo se puede alargar hasta 24 horas pero el riesgo de lesión hepática aumenta a medida que se retrasa el tratamiento.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Analgésico, antipirético.

                            Sustituto del AAS en pacientes que se les desaconseje utilizar AAS (tratamiento anticoagulante, que tengan úlcera péptica).

                            El Paracetamol EV utilizado en el postoperatorio y dolores de tipo canceroso.

                            • DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA

                          • Metamizol o Dipirona (Nolotil):

                          • La acción analgésica es dosis-dependiente pero se llega a un máximo que es de 2 gr.

                            Si lo comparamos con el Paracetamol el efecto analgésico es muy similar.

                            Si lo comparamos con el AAS también es muy similar, pero el Metamizol es menos agresivo sobre la mucosa gástrica y no provoca hemorragia.

                            Presenta un ligera acción relajante de la fiebre muscular lisa por ello es útil en los dolores de tipo cólico.

                            • Reacciones Adversas:

                            Puede provocar agranulocitosis o anemia aplásica. El riesgo de agranulocitosis es muy bajo en términos absolutos, en términos relativos el riesgo de agranulocitosis es más elevado que el riesgo de los AINES.

                            El riesgo de anemia aplásica es muy bajo.

                            Si se administra de forma rápida produce:

                            • Calor, rubor facial.

                            • Palpitaciones.

                            • Hipotensión.

                            • Nauseas.

                            Intoxicación aguda: convulsiones o parada respiratoria.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Analgésico. Presenta una mayor eficacia frente a dolores moderados. La dosis eficaz o habitual es de 500 mg c/6-8 horas por vía oral, por EV es de 2 gr. c/8-12 horas.

                            Antitérmico.

                          • Fenilbutazona:

                          • Actividad antiinflamatoria, analgésica, antitérmica y uricosúrica.

                            • Reacciones adversas:

                            • Alteraciones hematológicas: mayor riesgo de producir anemia aplásica que agranulocitosis. Puede producir trombocitopenia. Puede aparecer después de días o semanas de suspender el tratamiento.

                            • Alteraciones digestivas.

                            • Acumulación de agua y sodio con formación de edemas.

                            No constituye el tratamiento de primera línea en ningún proceso reumático, inflamatorio o doloroso.

                            Se utiliza en pacientes que no responden a otros AINES, por ejemplo en el tratamiento de los brotes agudos de la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica o gota.

                            • DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

                            Naproseno, Ibuprofeno, Ketoprofeno.

                            IBUPROFENO

                            Produce menos efectos adversos que el resto de los AINES.

                            Presenta:

                            • Acción analgésica.

                            • Acción antitérmica.

                            • Acción antiinflamatoria.

                            • Acción antiagregante plaquetaria.

                            Se consideran como antiinflamatorios de eficacia moderada.

                            Administración por VO.

                            • Reacciones adversas:

                            Semejantes a los del resto de los AINES. El uso de este fármaco se asocia a una menor incidencia de alteraciones gastrointestinales. No presenta alteraciones hematológicas, ni molestias neurológicas.

                            • Aplicaciones terapéuticas:

                            Efectos antiinflamatorios y analgésicos.

                            • DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO

                            INDOMETACINA

                            Se introduce para el tratamiento de la artritis reumatoide y de todos los procesos inflamatorios relacionados con al artritis reumatoide.

                            Acción antiinflamatoria, antitérmica, analgésica.

                            • Reacciones Adversas:

                            Producción de cefaleas.

                            • Aplicaciones Terapéuticas:

                            AINE más potente como inhibidor de la síntesis de prostaglandinas.

                            Se utiliza como antiinflamatorio para el tratamiento agudo de la gota pero no tiene efecto uricosúrico.

                            En la artritis reumatoide mejora la rigidez matinal.

                            KETOROLATO (Droal)

                            Su acción analgésica es más potente que su acción antiinflamatoria.

                            Está disponible por EV.

                            • DERIVADOS DEL OXICAM

                            Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam.

                            Semivida plasmática larga, posible una única administración al día.

                            Procesos inflamatorios y dolores crónicos

                            El Piroxicam comparte las propiedades farmacológicas del resto de los AINES. Acción analgésica, antiinflamatoria, antitérmica, antiagregante plaquetaria. Es el Feldene. Se absorbe bien por VO. Sufre el ciclo enterohepático, esto condiciona que presente un semivida muy larga (50 horas). Reacciones adversas a nivel gastrointestinal. Comprimidos de 20 mg. La dosis habitual es de 20 mg/día. Nueva forma (Feldene Flash), se aumenta su solubilidad y absorción por VO.

                            El Meloxicam se utiliza en la artritis reumatoide. Inhibe más a la ciclooxigenasa 2 que a la ciclooxigenasa 1, por ello presenta menos efectos adversos y por lo tanto una mejor tolerancia gastrointestinal.

                            • Selección de los analgésicos antiinflamatorios:

                            Puede existir dificultad a la hora de seleccionarlos.

                            La selección debe basarse en criterios de eficacia clínica comprobada, de tolerabilidad del paciente y del precio.

                            El problema se plantea cuando deben administrarse durante un tiempo prolongado.

                            En enfermedades reumáticas el tratamiento y la selección son empíricos.

                            Frecuentemente es el propio paciente quien establece las preferencias de los fármacos, esto no lo establece porque alivie sus síntomas sino porque tolera mejor esos fármacos.

                            NUTRICIÓN ARTIFICIAL

                            NUTRICIÓN ENTERAL Y NUTRICIÓN PARENTERAL

                            Se denominan así dependiendo de que los nutrientes ingresen en el organismo bien a través de la vía gastrointestinal o bien por EV.

                            La vía gastrointestinal es la vía fisiológica de alimentación por lo tanto siempre se preferirá esta, los nutrientes tienen un coste más bajo que los de la nutrición parenteral, además hay menos número de incidencias.

                            ALIMENTACIÓN PARENTERAL

                            Consiste en el aporte parcial o total de sustancias nutritivas por EV.

                            Está indicada en todo paciente que no quiera, no deba, o que no pueda comer o lo haga en una cantidad insuficiente.

                            La decisión de utilizar nutrición parenteral o nutrición enteral viene determinada por la funcionalidad del intestino del enfermo, si es funcionante debe utilizarse la nutrición enteral.

                            La nutrición parenteral debe aportar los elementos nutrientes necesarios para cubrir las necesidades básicas, compensar las pérdidas y reponer los depósitos.

                            • Clasificación:

                            • Según los nutrientes:

                            • Nutrición parenteral total o completa:

                            Se entiende el aporte por vía EV de todos los elementos necesarios para la nutrición del individuo. Su finalidad es la de reponer y mantener el estado de nutrición normal y posibilitar un retorno rápido a la nutrición oral.

                            Se administran una serie de nutrientes:

                            • HC en forma de glucosa.

                            • Proteínas en forma de aminoácidos.

                            • Lípidos en forma de triglicéridos.

                            • Vitaminas.

                            • Minerales.

                            Con la finalidad de mantener el equilibrio hidroelectrolítico, de sostener la síntesis proteica, de aportar las vitaminas y los elementos traza.

                            • Nutrición parenteral parcial:

                            Aporte de carbohidratos y aminoácidos, pero también es posible administrar lípidos.

                            • Según la vía de aporte:

                            • Nutrición parenteral central:

                            El aporte se realiza a través de una vía central (yugular o subclavia).

                            • Nutrición parenteral periférica:

                            El aporte se realiza a través de una vía periférica (cefálica o basílica).

                            La nutrición parenteral se realiza mediante la cateterización de venas centrales. También puede realizarse mediante venas periféricas, siempre y cuando las soluciones no sean hiperosmolares ( si la solución es >800 mos/l se utiliza vía central) y cuando vaya a realizarse a corto plazo.

                            • Según el aporte calórico:

                            • Normonutrición:

                            El aporte calórico está situado alrededor de 1500 Kcal/día. La podemos expresar en gr de nitogeno como 0´1-0´2 gr/Kg/día.

                            • Hipernutrición:

                            El aporte calórico se sitúa alrededor de 2500 Kcal/día o 0´2-0´25 gr/Kg/día de nitrógeno.

                            • Indicaciones de la nutrición parenteral:

                            Hay que individualizarlas.

                            Ver si está indicada en enfermos desnutridos.

                            Cuando no es posible utilizar la nutrición enteral.

                            Tratamiento mayor de 7-10 días.

                            • Pacientes que no pueden comer.

                            • Pacientes con ingesta oral insuficiente.

                            • Terapéutica coadyuvante.

                            • Técnicas básicas para la administración de la nutrición parenteral:

                            Puede realizar a través de una vía periférica o central.

                            Las soluciones deben administrarse a un ritmo constante las 24 horas del día con el objeto de evitar cambios bruscos en la volemia, osmolaridad, glucemia y otros cambios biológicos.

                            El ritmo de goteo se calcula:

                            Volumen (ml) x 20

                            Nº gotas/minuto= -------------------------

                            Tiempo (minutos)

                            El ritmo de goteo lo podemos conseguir por gravedad regulando con el estrangulador.

                            Habitualmente no se suele administrar por ese método. Se utilizan las bombas de perfusión peristálticas o volumétricas que aseguran un mejor control.

                            Si hay que administrar la nutrición parenteral en periodos cíclico de 8 a 16 horas en aquellos pacientes que tienen nutrición parenteral a domicilio siempre se debe comenzar y terminar a un ritmo más lento.

                            • VÍA PERIFÉRICA

                            Se utilizará siempre y cuando la osmolaridad de la solución lo permita (<800 mos/l), esta osmolaridad nos impide el aporte adecuado de proteínas y calorías.

                            No se recomienda su uso más allá de 7-10 días. Si es necesario un aporte nutricional por más tiempo se pasa a nutrición parenteral por vía central.

                            Es adecuada cuando los enfermos tienen un buen estado nutricional y sus necesidades calóricas y proteicas no sean elevadas y que se vaya a utilizar durante un corto periodo de tiempo. También como fase intermedia entre nutrición parenteral central y nutrición enteral.

                            Como complemento a una nutrición enteral cuando esta se considera insuficiente.

                            Habitualmente se administran soluciones de aminoácidos y glucosa aunque también se pueden administrar líquidos.

                            Se recomienda que la vía se cambie cada 48 horas.

                            • VIA CENTRAL

                            Se requiere la implantación de un catéter, el mantenimiento debe hacerse con especiales normas de asepsia. Deben colocarse mediante técnicas y material estéril.

                            Se considera proceso quirúrgico y las personas que lo llevan a cabo deben seguir las normas de un proceso quirúrgico.

                            La vía subclavia en adultos.

                            Las soluciones hipertónicas se administran a través de venas de gran flujo (vena cava superior), se aborda esta vena a través de la yugular interna o subclavia. También se pueden utilizar Drum.

                            Son fundamental los cuidados del catéter.

                            • Normas para enfermería:

                          • Normas de administración:

                          • Comprobar que la etiqueta coincida con la de la orden médica.

                            Lavado de manos antes y colocación de guantes.

                            Vigilar el equipo de infusión, si se dispone de bomba programar el tiempo de goteo.

                          • Normas de conservación:

                          • Para días festivos, se deben conservar en nevera y sacar 2-3 horas antes de administrarlo al enfermo.

                            Cuidado con la luz. No demasiada temperatura.

                            • Técnicas de preparación de las soluciones de nutrición parenteral:

                            Siempre se realizan en el servicio de farmacia. La prescripción atiende a protocolos.

                            La elaboración consiste en una mezcla en un recipiente único (glúcido, lípidos y proteínas + electrolitos, oligoelementos y vitaminas). Este tipo de mezcla se considera una fórmula magistral.

                            Utilizar campana de flujo laminar horizontal mediante técnicas estériles y las calidades de los materiales deben de ser de alta calida.

                            En cuanto al local debe guardar unas condiciones mínimas como:

                            • Solo una puerta de acceso.

                            • No ventanas.

                            • Suelos lavables.

                            • Campana de flujo laminar horizontal.

                            En cuanto a los recipientes:

                            Bolsas de plástico (3l). Se puede utilizar dos tipos de plástico, el PVC y el EVA (etilvinilacelato). El llenado se puede hacer por gravedad o por vacío.

                            En cuanto a la elaboración: Se deben guardar normas estrictas:

                            • No corrientes de aire.

                            • La campana debe ponerse en marcha media hora antes.

                            • El material no debe ocupar más de un tercio de la superficie de la mesa de trabajo.

                            • Lavarse las manos.

                            El orden del llenado: en último lugar lo lípidos, lo electrolitos no añadirlos directamente a los lípidos. Los fosfatos no deben añadirse antes del calcio.

                            Puede haber interacciones entre los nutrientes.

                            Antes de utilizar una bolsa comprobar que haya ausencia de turbidez o falta de transparencia, precipitado o fisuras.

                            • Complicaciones de la nutrición parenteral:

                            • De la punción.

                            • Del catéter.

                            • Durante la administración.

                            • Metabólicas.

                            • Trombosis y/o tromboflebitis.

                            • Infecciones (estafilococos epidermidis o aureus).

                            __________________________ Farmacología _______________________________

                            213