Càncer de mama metastàsic

Oncologia. Pacients. Símptomes. Cardiotoxicitat. Quimioteràpia

  • Enviado por: Germán Cantero
  • Idioma: catalán
  • País: España España
  • 20 páginas
publicidad
publicidad

Medicina Preventiva i Salut Pública

ÚS DE QUIMIOTERÀPIA

COMBINADA AMB UN ANTICÒS MONOCLONAL ANTI-HER2

PER CÀNCER DE

MAMA METASTÀSIC QUE

SOBREEXPRESSA EL HER2

Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shack S et al. Use of chemotherapy

plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast

cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92

U.D.I.M.A.S. Facultat de Medicina

Universitat Autònoma de Barcelona


ÍNDEX

a

RESUM DE L'ARTICLE

1

ANTECEDENTS

1

MÈTODES

1

Pacients

1

Tractaments

2

Eficàcia

3

Efectes adversos

3

Anàlisi estadística

4

RESULTATS

4

Característiques dels pacients

4

Eficàcia

5

Exitus

5

Efectes adversos

6

Cardiotoxicitat

6

DISCUSSIÓ

7

COMENTARI DE L'ARTICLE

9

INTRODUCCIÓ

9

MÈTODES

9

Pacients

9

Tractaments

10

Eficàcia

10

Efectes adversos

10

Anàlisi estadística

11

RESULTATS

11

Característiques del pacients

11

Eficàcia

12

Exitus i efectes adversos

12

Cardiotoxicitat

13

CONCLUSIONS

13

IMPACTE SOBRE LA SALUT PÚBLICA

15

ARTICLE ORIGINAL

I

BIBLIOGRAFIA

A

PUBLICACIONS ASERIADES

A

PUBLICACIONS PERIÒDIQUES


RESUM DE L'ARTICLE

ANTECEDENTS. El càncer de mama és una malaltia amb una alta incidència, i una alta mortalitat. Malgrat que haver-hi certa resposta a la quimioteràpia, molt poques pacients assoleixen la curació; i molt freqüentment apareixen efectes secundaris al tractament.

D'un 25 a un 30% de les neoplàsies mamàries sobreexpressen un gen que codifica un receptor del factor de creixement epidèrmic humà (HER2, també anomenat EGFr-2), que sembla tenir un paper important en la seva patogènia. Aquest tipus de neoplàsies tenen un comportament especialment maligne, constituint la sobreexpressió del HER2 un factor de mal pronòstic.

Un anticòs anti-HER2 murí, modificat per minimitzar la seva immunogenicitat, anomenat trastuzumab ha demostrat la seva eficàcia in vivo i in vitro. Administrat sol inhibia el creixement tumoral, va demostrar tenir un efecte sinèrgic amb platins, docetaxel i radioteràpia; mentre que tenia un efecte additiu a les antraciclines, citostàtics i el paclitaxel.

Estudis previs de fase I i II han demostrat la seva seguretat i eficàcia.

MÈTODES. Pacients. Dones amb càncer de mama metastàsic que sobreexpressa HER2 que no han rebut quimioteràpia prèvia per la malaltia metastàsica.

L'expressió del HER2 havia d'identificar-se almenys al 10% de la massa tumoral. Es va determinar mitjançant immunohistoquímica, pertanyent a la puntuació 2+ el tumors amb una extensió del HER2 per la membrana plasmàtica de feble a moderada; i a la puntuació 3+ els d'una extensió superior.

Criteris d'exclusió:

  • Càncer de mama bilateral

  • Metàstasis cerebrals no tractades

  • Metàstasis òssies osteoblàstiques

  • Vessament pleural o ascitis com a manifestació única de la malaltia

  • Segon tumor primari

  • Índex de Karnofsky menor a 60

  • Gestació

  • Participació en un assaig clínic durant el mes previ.

Tractaments. Els pacients van randomitzar-se en dues branques: quimioteràpia sola i quimioteràpia amb trastuzumab. A més, existien dues pautes de quimioteràpia possibles (en funció de les pautes rebudes anteriorment), quedant al final 4 grups:

  • Un grup rebia una antraciclina (doxorrubicina 60 mg/m2 o epirrubicina 75 mg/m2) + ciclofosfamida 600 mg/m2.

  • Un altre grup rebia la mateixa pauta de quimioteràpia + trastuzumab (embolada de 4 mg/kg, i dosi de manteniment de 2 mg/kg).

  • El tercer grup rebia paclitaxel a 175 mg/m2.

  • L'últim grup rebia la pauta anterior + trastuzumab (a la mateixa dosi que el grup de les antraciclines + trastuzumab)

Es rebien 6 cicles de quimioteràpia separats 21 dies. Es rebien més cicles de quimioteràpia si l'investigador ho creia convenient.

En cas de progressió de la malaltia metastàsica s'oferia als pacients la possibilitat d'entrar en un estudi obert i no randomitzat on el trastuzumab s'administrava a les mateixes dosis, sia sol o en combinació amb altres teràpies. El 66% de les pacients en progressió van seguir amb aquest estudi.

Eficàcia. L'avaluació de la resposta es va realitzar les setmanes 8 i 20, i a partir d'aquí cada 12 setmanes. Va ser realitzada per un comitè que desconeixia la branca a la que pertanyien els pacients. La resposta es va definir sota els següents criteris:

  • Remissió completa: Desaparició del tumor a l'exploració i/o radiologia.

  • Remissió parcial: Reducció en més d'un 50% de totes les lesions mesurables.

  • Progressió de la malaltia: Augment de més del 25% de qualsevol de les lesions mesurables.

(Nota personal: trobo a faltar la definició de "malaltia estable" definida com l'estat intermig entre la remissió parcial i la progressió de la malaltia)

La principal variable estudiada era el temps fins la progressió de la malaltia. Altres variables estudiades van ser la resposta objectiva, duració de la resposta, temps fins el fracàs del tractament i la supervivència l'octubre del 99.

Efectes adversos. Es van determinar abans (avaluació clínica de la simptomatologia d'entrada), durant i després de l'estudi. Es classificaven en lleus, moderats i greus.

Un comitè independent avaluava l'aparició d'insuficiència cardíaca, classificada segons l'escala de la OMS i de la NYHA.

Anàlisi estadística. Es necessitava una grandària de mostra de 450 pacients per determinar amb una potència estadística del 90% un increment del 50% del temps mitjà fins la progressió; tenint en compte que el temps mitjà fins la progressió era de 8 mesos i un nivell de significació del 0.05 en l'ús d'un log-rank test bilateral.

L'anàlisi primària de l'eficàcia es va realitzar amb els 2 grups randomitzats, és a dir sense subdividir per grups de quimioteràpia. Anàlisis addicionals es van fer amb els 4 subgrups.

Les variables temporals es van analitzar pel mètode de Kaplan-Meier, mentre que per comparar entre grups es va utilitzar un log-rank test bilateral.

La comparació de resposta objectiva es va realitzar amb una khi-quadrat (ð2)

RESULTATS. Característiques dels pacients. Es van aconseguir 469 pacients dels quals 5 no van arribar a ser tractats, 2 es van negar al tractament, 1 va morir abans del tractament, 1 va progressar només entrar a l'estudi i 1 va ser inclòs a l'estudi erròniament.

El temps mitjà de l'estudi del grup amb trastuzumab va ésser de 40 setmanes (1-127), i de 25 setmanes (1-131) en el grup de quimioteràpia sola. Queda patent la diferència entre grups. El nombre de dosis mitjà va ésser de 36 (1-98).

Les característiques basals dels subgrups eren similars. Es van trobar diferències, però, entre les pacients que havien rebut una o altra quimioteràpia adjuvant abans de l'estudi. Les pacients que havien rebut paclitaxel (Taxol®) adjuvant tenien un major nombre de ganglis afectats al diagnòstic, i es mostraven disposades a rebre una alta dosi de quimioteràpia amb suport medul·lar.

De les pacients que van rebre trastuzumab, el 92% van rebre almenys el 80% de les infusions planificades, i menys del 5% van requerir un retard en l'administració o una disminució de dosi.

L'última anàlisi de les variables principals es va dur a terme 9 mesos després de l'última inclusió; la supervivència 31 mesos després. La mitjana de temps de seguiment va ser de 30 mesos (30-51).

Eficàcia. El temps mitjà fins la progressió als grups quimioteràpia + trastuzumab va ser de 7'4 mesos, mentre que el de quimioteràpia sola va ser de 4'6 mesos. Per subgrups (P<0'001):

Ant + CF + Tzb

Ant + CF

Tx + Tzb

Tx

7'8 mesos

6'1 mesos

6'9 mesos

3'0 mesos

També es van trobar diferències estadísticament significatives en les variables resposta objectiva, duració de la resposta i temps fins el fracàs del tractament. Aquestes diferències no només es van trobar en les branques de la randomització, sinó també tenint en compte quina pauta de quimioteràpia seguien.

Es van trobar també diferències estadísticament significatives entre la supervivència als 12 mesos i el temps mitjà de supervivència. Aquests resultats inclouen els pacients inclosos en l'estudi obert ulterior.

L'eficàcia del trastuzumab es mostrava major en els tumors amb una alta expressió del HER2.

Exitus. L'octubre del 99 havien mort 314 pacients, el 95% de les quals van morir per progressió.

2 morts eren atribuïbles al trastuzumab (en ambdues la pauta va ser amb antraciclines i citostàtics). Un pacient va morir de sepsis després de 2 dosis de l'anticòs, i un altre va morir per una síndrome hepato-renal relacionada amb HVC després de 12 dosis.

Efectes adversos. Aproximadament el 25% del pacients van patir febre o calfreds durant l'administració del trastuzumab; millorant els símptomes si es disminuïa la velocitat d'infusió. No hi van haver casos d'anafilàxia, però un pacient va patir un episodi d'hipotensió i tres un episodi de broncoespasme. Tots els casos es van resoldre sense tractament.

El 49% dels pacients amb trastuzumab i el 29% dels pacients amb quimioteràpia sola van patir algun tipus de quadre infecciós.

L'administració de trastuzumab es va associar a un risc incrementat de leucopènia i anèmia, però no van requerir un retard en les infusions.

A 25 pacients se'ls va suspendre el trastuzumab degut als efectes secundaris.

18 pacients van tenir signes clínics de insuficiència cardíaca. Un episodi de dolor toràcic i un cas d'AVC es van relacionar amb aquesta IC.

Cardiotoxicitat. La incidència de insuficiència cardíaca va requerir una anàlisi retrospectiva per un comitè independent. Observant-se les següents incidències:

Ant+CF+Tzb

Ant+CF

Tx+Tzb

Tx

Incidència IC

27%

9%

13%

1%

NYHA III-IV*

16%

3%

2%

1%

* Incidències respecte els afectes de IC, no sobre el total

44 dels 63 pacients amb IC van rebre tractament mèdic. D'aquests 44, 33 van millorar, 5 estabilitzar i 4 empitjorar.

Un pacient amb ant+CF+Tzb va morir, de la mateixa manera que ho va fer un pacient de la branca ant+CF. La persistència de les classes III-IV també era més gran en el grup ant+CF+Tzb.

L'únic factor de risc significatiu que es va trobar va ésser una major edat en aquest grup de pacients.

No es van trobar Ac anti-trastuzumab en cap cas.

DISCUSSIÓ. La combinació de trastuzumab redueix en un 20% el risc relatiu de mort (a un seguiment mitjà de 30 mesos).

Tenint en compte que 2/3 dels pacients en progressió van entrar a l'estudi ulterior, es probable que l'eficàcia per allargar la supervivència estigui infraestimada.

També s'observa eficàcia en el temps fins la progressió, resposta objectiva, duració de la resposta i el temps fins el fracàs del tractament.

La resposta al trastuzumab combinat amb Taxol® no pot ser atribuïble als resultats d'aquest agent, malgrat que la supervivència sigui menys perllongada que estudis amb Taxol® sol, ja que aquests estudis compten amb grups amb pronòstic més favorable al dels tumors que sobreexpressen HER2.

L'efecte secundari més important va resultar la insuficiència cardíaca, especialment en el grup amb antraciclines+ciclofosfamida+trastuzumab. En l'altra pauta també hi ha un risc augmentat (encara que molt menor), però en tots aquests casos, les pacients havien rebut una antraciclina adjuvant prèvia a l'assaig. El mecanisme de cardiotoxicitat resta desconegut.

Es recomana una precaució extrema en l'ús de trastuzumab en pacients que hagin rebut o estiguin rebent antraciclines.

L'ús de trastuzumab adjuvant és un interessant punt de recerca, però degut a l'alt índex de curació amb cirurgia i radioteràpia en estadis inicials, la cardiotoxicitat podria resultar inacceptable.

Un futur assaig analitzarà l'ús de trastuzumab amb pautes no basades en antraciclines.

Els resultats d'aquest assaig indiquen que les pacients amb sobreexpressió de HER2 poden beneficiar-se d'aquest anticòs. Aquests resultats podrien afectar el tractament d'aquesta malaltia.


COMENTARI DE L'ARTICLE

INTRODUCCIÓ. Degut a l'alta incidència d'aquesta malaltia entre la població femenina, per la seva alta mortalitat, els resultats d'aquest estudi podrien tenir un impacte important sobre la pràctica clínica.

Si a més tenim en compte que la proporció de neoplàsies de mama que expressen el HER2 és de fins a un 35% de tots els tumors de mama i que l'expressió d'aquest receptor és un factor de pronòstic desfavorable, podríem millorar l'evolució de moltes pacients.

MÈTODES. Pacients. La població de l'estudi està certament restringida, per la qual cosa, l'àmbit d'aplicació d'aquest resultats també ho estarà, de restringit.

L'anàlisi immunohistoquímica és l'anàlisi més estesa en aquest tipus d'estudis; i en aquest estudi en particular no es demana una associació amb el receptor extremadament forta per a l'entrada en el protocol.

L'exclusió de l'estudi de pacients en condicions molt precàries també està molt estesa en aquest tipus d'assaigs. Malgrat que aquest fet és tècnicament acceptable (ja que s'homogeneïtza la mostra), ens exposem a que no es pugui aplicar els resultats de l'estudi a aquest tipus de pacients; quedant en massa ocasions orfes en investigació. En aquest casos, seria més correcte tècnicament proposar assaigs propis a aquest tipus de pacients, però degut al seu pressuposat baix benefici no es realitzen.

Tractaments. Es va randomitzar només en dos grups, degut a la impossibilitat clínica de fer-ho en 4, ja que els criteris d'inclusió haurien estat diferents pels pacients de cada règim de quimioteràpia.

L'entrada a un segon estudi per les pacients que havien entrat en progressió és una opció èticament admirable, però vicia en part els resultats a llarg termini, degut a que pacients que no havien rebut trastuzumab, acaben rebent-lo al final, alterant així el curs de la malaltia.

No haver ofert aquesta opció a les malaltes en progressió per no alterar les dades, quan sospitem que aquesta omissió pot escurçar la seva supervivència hagués estat, com a mínim, reprovable.

Eficàcia. Utilitza l'avaluació típica del assaigs en oncologia, sota els criteris més comunament utilitzats. Criden l'atenció dos fets: segons el que s'extreu de l'article només s'avalua a partir de lesions mesurables (no especifica el nombre de dimensions), i en cap cas per lesions avaluables (com ara marcadors tumorals), cosa que suposa un major rigor; l'altra fet a tenir en compte és l'absència de la categoria "Malaltia estable" amplament utilitzada per catalogar la no variació (o variacions mínimes) en els criteris d'avaluació.

Que l'avaluació la porti a terme un comitè independent, que no conegui la branca on que està inclòs el pacient és una molt bona elecció, ja que minimitzem el biaix de l'observador.

Efectes adversos. També utilitza el disseny més àmpliament emprat, dividint-los en lleus, moderats i greus.

És molt encertada la decisió de que un comitè independent valori els efectes cardíacs, ja que augmenta l'emmascarament.

Anàlisi estadística. L'autor ha utilitzat els típics tests per aquests estudis:

  • Kaplan-Meier: mètode utilitzat per comparar variables temporals, com ara corbes de supervivència, etc.

  • log-rank bilateral: utilitzat per comparar aquestes mateixes variables i les característiques inicials entre grups.

  • test ð2: Utilitzat per avaluar les respostes entre grups independents, els graus de llibertat vénen determinats pel nombre de possibilitats - 1.

L'autor utilitza mètodes senzills per creuar les dades, que són també els més adequats.

RESULTATS. Característiques del pacients. El tamany de la mostra és adient, i els pacients són suficientment homogenis.

Resulta una mica irregular les diferències entre les característiques de les pacients d'un i altre règim de quimioteràpia; però resulten insalvables degut a que el règim de quimioteràpia adjuvant previ a l'assaig ve determinat precisament per les característiques que després les diferenciaran a l'assaig. De totes maneres no resulta significatiu, especialment si tenim en compte que l'objectiu no és trobar la millor pauta de quimioteràpia combinada amb trastuzumab, sinó determina l'efecte intrínsec d'aquest, independentment de les pautes.

El seguiment resulta suficient, però no hagués estat de més un seguiment més perllongat. No conec el temps de supervivència ni la seva distribució, però hauria de ser almenys el temps mitjà de supervivència més dues desviacions típiques. Si és més, millor, ja que un seguiment més perllongat tampoc no suposa una despesa econòmica gaire superior.

Eficàcia. És realment un èxit que absolutament tots els resultats siguin estadísticament significatius. Diu molt a favor del disseny de l'estudi.

L'única cosa a comentar és allò ja esmentat de l'entrada al segon estudi, que redueix les diferències observable en les supervivències mitjanes, i obliga al lector a fer una mica d'oncologia-ficció.

Exitus i efectes adversos. Arribem a una de les parts més espinoses de qualsevol assaig clínic, ja que les atribucions d'un efecte a un fàrmac són subjectives, i no hi ha manera (a part de la informació prèvia que es té de cada fàrmac) d'objectivar-les exactament.

Malgrat estar demostrades certes associacions entre un efectes i unes exposicions, el desconeixement fisiopatològic d'alguns d'aquests efectes les converteixen en això, simples associacions. Els números ens orienten cap a possibles efectes sinèrgics entre pautes de quimioteràpia i l'anticòs, però resulta difícil separar els efectes propis al trastuzumab dels efectes dels agents quimioterapèutics.

A grans trets resulta molt útil, però resulta lleugerament menys rigorós que la resta de l'estudi.

Aquest problema no radica en aquest assaig, sinó en l'arquitectura de la majoria dels assaigs (la relació de l'efecte i el fàrmac és observador-depenent) i a la naturalesa pròpia de la farmacodinàmica.

Cardiotoxicitat. Que un comitè independent avalués la presència d'insuficiència cardíaca és un decisió molt encertada, degut a la necessitat d'un estudi més exhaustiu d'aquest efecte aparentment tant prevalent.

Sota el meu punt de vista es pot concloure que és un efecte sinèrgic de les antraciclines amb l'anticòs, ja que l'anticòs per se resulta poc cardiotòxic (probablement per això els estudis previs de fase I i II no en van detectar-lo).

Em resulta, però, una mica xocant l'omissió total que es fa de la ciclofosfamida, l'autor no contempla en cap moment que la cardiotoxicitat pugui ser atribuïble a un efecte sinèrgic entre aquest citostàtic i l'anticòs.

Com esmenta l'autor seria recomanable estudiar aquest efecte més exhaustivament i anar amb molta cura en l'ús d'aquest tipus d'immunoteràpia i antraciclines concomitantment. Existeixen moltes pautes alternatives a aquesta com serien els derivats del teix (docetaxel, paclitaxel), alcaloïds de la vinca (vinorelbina), inhibidors de la 5-ð-reductassa (letrozol), gemcitabina, etc.

CONCLUSIONS. Sota el meu punt de vista, aquest és un estudi que no es pot passar per alt. Resultats sorprenentment beneficiosos sota un disseny excepcionalment acurat.

Els efectes d'aquest estudi podrien canviar el tractament d'aquesta malaltia en molts casos, i suposen una gran jugada a favor de l'ús d'immunoteràpia en el càncer de mama, i en les neoplàsies en general.

Per desgràcia, dubto que aquesta teràpia pogués arribar a ser totalment curativa per aquestes neos, degut a un mecanisme fisiopatològic de selecció (la mateixa raó per la qual no funciona repetir les mateixes pautes de quimioteràpia). El trastuzumab afectaria només a les cèl·lules que expressen HER2, inhibint el seu creixement. En principi no hauria d'afectar les "no expressives", realitzant-se amb el temps una selecció tumoral de soques no-HER2. És a dir, el trastuzumab sol, només podria arribar a igualar pronòstics amb no-HER2.

En combinació amb altres agents, tindria un benefici "net" superior (millor pronòstic que els no-HER2), només en cas que hi hagués sinèrgia amb la quimioteràpia.

Sota el meu punt de vista, també resulta interessant la possible aplicació en estadis inicials en combinació amb la radioteràpia.

De totes maneres, el fet de demostrar que realment es pot millorar el pronòstic d'aquestes pacients amb immunoteràpia resulta molt esperançador de cara a la recerca d'antígens comuns a certes cèl·lules neoplàsiques i que aquesta troballa suposi un benefici terapèutic traduïble a la pràctica clínica.

A més hem de tenir en compte que aquestes pacients són una part no desestimable dels pacients d'un servei d'oncologia, per tant suposa un canvi en l'enfocament d'una part important dels tractaments. De fet ja està tenint aquest efecte, donat que cada cop s'usa més.

He trobat per això una important mancança en un aspecte. L'estudi no té en compte la millora del benestar subjectiu de la malalta. Una dada, que encara que poc objectivable, degut a que s'avalua mitjançant EVAs (escales visuals analògiques), resulta molt important per la implantació d'un tractament previsiblement car en pacients amb tant pobre pronòstic.

Es tracta d'un dels assaigs més ben fets dels que he tingut notícia, a més amb un impacte real sobre la pràctica clínica.

IMPACTE SOBRE LA SALUT PÚBLICA. Es tracta d'un estudi amb un clar impacte sobre la salut pública, degut a que canvia la manera d'enfocar el tractament d'una patologia amb una alta incidència.

Degut a que ja he tractat en gran mesura l'efecte sobre la implantació d'aquest tractament, en aquest apartat hem centraré principalment en les possibilitats d'implantació com a tractament d'elecció en un sistema públic.

Aquest estudi sol, sota el meu punt de vista, no resulta prou ampli per concloure una implantació total d'aquest tractament en pacients que sobreexpressen HER2.

Per aquest fet, cal tenir molt en compte el benefici subjectiu que suposa per a la pacient, a part de les dades objectives com ara la supervivència. L'augment de 5 mesos en la supervivència és difícilment beneficiós si l'estat de la pacient és deplorable i poc autònom.

Aquest mateix argument, s'ha de tenir en compte de cara a la implantació d'aquest tractament en un sistema sanitari públic. L'augment de la supervivència, però sense curació suposa un increment de la despesa pública (a més de l'augment que suposa el tractament per se), i si aquest augment de la supervivència no s'acompanya d'un augment de la qualitat de vida, es difícilment justificable l'ús d'aquest tractament davant dels encarregats de la gestió pública de recursos.

Un estudi sobre els beneficis sobre la qualitat de vida resulta pràcticament imprescindible per a la seva implantació total, així com estudis més localistes sobre la prevalença del HER2 a Espanya i les diferències de pronòstic que això implica en el nostre país.

La implantació cautel·lar de mesures d'immunoteràpia en alguns serveis, i sobre població seleccionada resulta interessant ara d'entrada, però una implantació més estesa hauria d'esperar a d'altres estudis.

Sota la meva visió, aquest estudi resulta molt interessant per la salut pública degut a que el HER2 és un receptor àmpliament expressat per altres neoplàsies parenquimatoses (bufeta, etc.) , podent-se estendre l'ús del trastuzumab a altres malalties; i perquè obre el pas a la immunoteràpia (no només anti-HER2) com una bona opció de tractament pel càncer, una opció molt teoritzada, però fins ara amb poca aplicació real.


BIBLIOGRAFIA

PUBLICACIONS ASERIADES.

  • Fauci AS, Braunwald E et al: Harrison - Principios de Medicina Interna. Barcelona, McGraw Hill, 1998

  • Rodés J, Guardia J: Medicina Interna. Barcelona, Masson, 1997

  • Flórez J: Farmacología Humana. Barcelona, Masson, 1997

  • Sentís J: Licenciatura - Bioestadística. Barcelona, Masson, 1994.

  • Diccionario Mosby de la Salud. Madrid, Mosby, 1996

  • Rossell R, Abad A et al: Oncología Médica. Madrid, Ediciones Ergon, 1995

PUBLICACIONS PERIÒDIQUES.

  • Slamon DJ, Leyland-Jones B et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92

  • Peto R, Pike MC et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolongued observation of each patient - II Analysis and examples. Br J Cancer 1977, 35: 1-39

Índex

b

Resum de l'article

8

Comentari de l'article

13

Bibliografia

A