L'Apoptosi

Muerte celular # Mort cel-lular. Necrosi. SIDA (Síndrome De Inmunodeficiencia Adquirida)

  • Enviado por: Joanpiru
  • Idioma: catalán
  • País: España España
  • 18 páginas
publicidad

Introducció 2

Resum 3

Què és l'apoptosi. 4 - 5

Com es produeix l'apoptosi. 6 - 7

L'apoptosi i la necrosi: dos tipus 8 - 9

de mort cel.lular diferents.

L'apoptosi i la biologia cel.lular actual. 10 - 14

Conclusió 15

Referències bibliogràfiques. 16-17

Per realitzar el treball sobre que es l'apoptosi i quina importància té en el context de la biologia cel.lular actual vaig visitar la plana web del PubMed però en aquesta base de dades es donaven articles molt especialitzats sobre l'apoptosi, és a dir, articles que tractaven el tema del gen p53, inductor de l'apoptosi, i altres proteïnes involucrades en aquest mecanisme de mort programada, fet pel qual la informació referent a aquest tema ha estat extreta de diferents planes de associacions mèdiques i persones que han publicat a la xarxa informàtica els seus treballs i la seva informació referent al tema.

L'apoptosi és la mort cel.lular programada, un mecanisme que s'activa gràcies a diferents gens i proteïnes que fan que la cèl.lula iniciï un procés de desaparició pasiva, sense produir canvis bruscos en la cèl.lula, és a dir, morint lentament i desapareixent quan ja no té una funció vital important o interessant per la cèl.lula. és per això que a quest és un procés de gran importància per a l'estudi de la biologia cel.lular perquè una petita mutació o un error en l'esmentat gen produirà una alteració en el cicle vital de la cèl.lula, de forma que si aquesta és cancerígena o està defectuosa els mecanismes d'apoptosi no s'activan i sorgeixen tumors en l'individu. L'estudi d'aquests fets i de les possibles solucions a través de la utilització de gens i proteïnes que reprodueixin l'acció de les originals.

El terme apoptosis va ser proposat per Kerr, Willie i Currie l'any 19721 ja que aquesta paraula formada per dos fonemes helènics significa caiguda des de dalt (apo vol dir per sobre, elevat; i ptosis caiguda ) i la apoptosi no és res més que el procés de la mort cel.lular quan el calendari genètic de la cèl.lula li senyala el final de la seva funcionalitat útil, és a dir, el final del sentit de la seva existència. Així doncs, podem dir que l'apoptosi és la mort programada, ja que cada tipus de cèl.lula, en condicions de nutrició i equilibri hormonal adequat, té un periode de vida fixat embriogènicament i aquest tant pot ser curt, com és el cas dels leucòcits; prolongat, com en el cas de les cèl.lules viscerals; o molt prolongat, tal i com passa amb els cardiomiocits o les neurones del sistema autònom2.

Tot i aqueta programació, l'apoptosi pot avançar-se o retraçar-se ja que la vida cel.lular es pot mantenir gràcies a factors de creixement , tant endocrins com paracrins com autocrins; a factors d'activació; i a entorns protectors.Tot i que quan alguns d'aquests factors fallen els mecanismes d'apoptosi comencen a desencadenar-se, actuant com un suicidi cel.lular davant d'influències negatives.

Així doncs, biològicament parlant, definirem l'apoptosi com la mort cel.lular per hipereosinofilia i retracció citoplasmàtica amb fragmentació nuclear (cariorrexis) desencadenada per senyals cel.lulars controlades genèticament. Aquestes senyals poden provenir de la pròpia cèl.lula o de la interacció d'aquesta amb altres cèl.lules. A més amés, l'apoptosi és la funció biològica encarregada de la oposició a la mitosi en la regulació del volum tisular, ja que contribueix a donar forma als diferents organs d'un individu durant la morfogenesis. També s'encarrega d'eliminar cèl.lules inmunològicament autorreactives, cèl.lules infectades i cèl.lules genèticament malmeses, l'existència de les quals és potencialment dolenta per a l'hoste, és a dir, per l'individu al qual pertanyen.

L'apoptosi té lloc durant el desenvolupament normal, la diferenciació cel.lular terminal, el recanvi cel.lular normal en teixits adults, la pèrdua cel.lular cicílica en teixits madurs, la involució, la atrofia patològica en teixits hormonodepenents i la obstrucció mecànica, i la repressió de la hiperplàsia, la inmunitat cel.lular, la neoplasia, la quimioteràpia i les toxines.

L'apoptosi també és coneguda amb altres noms, depenent del lloc on aquesta té lloc: si succeeix al fetge les cèl.lules apoptòtiques també s'anomenen cossos de Councilman, en les criptes intestinals les podem anomenar cossos cariolítics, en els ganglis linfàtics cossos tingibles, a la pell cossos de Civatte i en altres teixits i organs variats les podrem anomenar cossos hematoxilínics3.

La primera observació de l'apoptosi la podem fer al microscopi de llum, amb el qual observem les cèl.lules apoptòtiques com cèl.lules petites, hipereosinòfiles, de citoplasma arrodonit o ovalat i amb o sense material basòfil. En fases avançades, però, el citoplasma apareix fragmentat i amb una variació considerable del seu tamany. A més a més, la cromatina apareix en masses hiperbasòfilas denses. La fagocitosi dels cossos apoptòtics no indueix als macròfags perquè estimulin una resposta inflamatòria.

Si observem les cèl.lules apoptòtiques al microscopi electrònic, però, es pot veure que en fases primàries es produeix una condensació de la cromatina per formar masses crescèntiques uniformament denses i delimitades. En el nucleol la disposició de la cromatina és perifèrica i presenta granuls osmiofílics cap al centre del nucli, un nucli fibrilar proteïc que forma una massa granular compacta usualment adosada a la superfície interna de la cromatina condensada. Pel que fa als cromosomes, aquests apareixen desestructurats i les formacions de superfície com les microvellositats estan desorganitzades. El volum cel.lular disminueix i la densitat cel.lular augmenta, a la vegada que els organells citoplasmàtics apareixen compactes i la silueta de la cèl.lula ( el citoplasma i el nucli) està convoluta. En una fase més avançada el nucli s'observa fragmentat i amb segregació de la cromatina. En el citoplasma es produeix la agregació de filaments intermitjos, la formació de grumolls de proteïnes ribosomals i l'agrupació concèntrica del retícul endoplasmàtic rugós que en cèl.lules d'abundant citoplasma forma prolongacions molt prominents. Finalment, aquestes se separen per formar els denominats cossos apoptòtics. En viu, aquests cossos són ràpidament fagocitats per cèl.lules epitelials adjacents, fagòcits mononuclears i fins i tot cèl.lules neoplàsiques. Aquesta fagocitosi i degradació ràpida és el que explica l'absència d'inflamació durant el fenòmen de l'apòptosi. Aquesta seqüència d'alteracions té lloc molt ràpidament: la retracció citoplasmàtica i l'aparició de prolongacions succeeix en minuts, i els cossos apoptòtics són digerits en algunes hores.

La fragmentació ràpida i regulada de l'ADN és característica. Inicialment hi ha fragmentacions en trossos de 300 parells de bases i després de 50 parells de bases amb divisió de l'ADN internucleosomal de doble cadena. Això origina 186 parells de bases i múltiples d'ells (multímers), cosa que s'observa en la electroforesis, com l'anomenat ípatrón en escaleraî. Tota la fragmentació que es produeix ve donada per l'activació

de endonucleasas depenents del calci. Molts dels canvis cel.lulars s'atribueixen a l'acció de l'enzima convertidora de interleuquina 1 i granzima . La transglutaminasa tisular produeix agregats protèics subplasmalomals que eviten la lliberació d'enzimes intracel.lulars particularment maligna.

Els gens que participen en el control de l'apoptosi són el p53, el c-myc i el bcl-2. Un augment de la proteïna p53 s'associa a una detenció del cicle cel.lular, favoreixent la reparació de l'ADN, que de no ser possible acabaria amb la eliminació de la cèl.lula. El c-myc indueix apòptosis tot i que encara que hi hagués una expressió augmentada d'aquest gen, aquesta semblaria no ser essencial per desencadenar per si sola l'apoptosi. Per acabar, l'expressió bcl-2 confereix resistència de les cèl.lules a l'apoptosi, i així promou que la cèl.lula sobrevisqui, és a dir, afavoreix les mutacions i la transformació neoplàsica3.

Quan Kerr, Willie i Currie van denominar apoptosi a la mort cel.lular programada també la van distingir de la necrosi ja que aquesta no és un procés de desenvolupament normal, sinó que esta induida per agents que malmeten la membrana cel.lular com el calor; per agents que interfereixen la fosforilació oxidativa com la isquemia; per endotoxines bacterianes, inmunoagresives o parasitàries; per dany traumaticotòxic o per hiperactivació enzimàtica focal. L'apoptosi en canvi, forma part del desenvolupament natural, és una pacífica autolisis que és dóna de forma subtil i gradual en la qual no es produeix la brusca desintegració mitocondrial pròpia de la necrosi i que es pot observar durant la organogenesis, en la homeostasis de teixits i en l'edició del sistema inmune per remoure clons autoreactius. En els teixits, l'apoptosi afecta característicament cèl.lules individuals i separades en opsició a allò que s'observa en la necrosi, la qual, normalment, afecta cèl.lules juntes. En les arees de teixit on s'està produint l'apoptosi, a més a més, no es veu la inflamació de defensa que rodeja a les cèl.lules en necrosi. Així doncs, l'apoptosi és una mort fisiològica i la necrosi un “assessinat cel.lular”, és a dir, l'apoptosi és una entrega constructiva dels components cel.lulars que permet a la cèl.lula conservar el seu poder osmòtic fins al final.

Aquesta imatge mostra en tres passos diferents estat de l'apoptosis, durant els quals la cèl.lula es va desintegrant sense perdre bruscament les seves propietats.

L'apoptosis presenta les fases de necrobiosis, necrofanerosis i necrolisis. És a dir, que presenta signes morfològics semblants a la necrofanerosis, i pel que fa al procés, l'apoptosi presenta com a canvis més significatius les alteracions nuclears, mentre que els organells queden intactes fins a l'aparició dels cossos apoptòtics, de forma que el que destaca són les alteracions morfològiques del nucli en front a les del citoplasma, fet invers al que succeeix a la necrosi, on es produeix la destrucció progressiva de l'estructura amb l'alteració definitiva de la funció normal en un dany irreversible.

La importància de l'apoptosi amb la biologia cel.lular actual es basa principalment en les relacions que s'estableixen entre el procés d'apoptosi i el càncer ja que una gran cantitat d'estudis mostren la importància d'aquest procés per entendre els diferents càncers que afecten a l'ésser humà, tot i que també es pot establir una relació entre l'apoptosi i la SIDA i l'apoptosi i els trasplantaments d'organs.

Pel que fa als càncers, Michael Bishop, Premi Nobel de medicina de l'any 1989 afirma que per a la curació dels càncers més comus fa falta una ruptura científica ja que actualment els avenços en aquest camp estan pausats i cal trobar alguna cosa que encara no se sospita. Bishop va descobrir que les cèl.lules normals es transformaven en tumorals per una alteració genètica i que les teràpies contra el càncer s'havien de basar en l'apoptosi, és a dir, en convencer a les cèl.lules tumorals perquè se suicidessin. Segons Bishop, però, la mort cel.lular programada, l'apoptosi, es coneix des de fa relativament poc, uns cinc anys, i molts cancers sorgeixen perquè a la cèl.lula se li oblida que ha de suicidar-se, i per tant seria perfecte aconseguir que la cel.lula moris quan li toca. Tot i això Bishop assegura que aquests estudis són experimentals i que no hi ha res preparat per aplicar-se a pacients humans6.

El que se sap referent a la relació entre l'apoptosi i el càncer és que el gen supresor de tumors que amb major freqüència es troba alterat és el p53, el producte protèic del qual regula l'ADN durant la divisió cel.lular, de forma que si l'ADN pateix qualssevol alteració la proteïna p53 pot suspendre la divisió cel.lular fins que es repara l'ADN o induir l'apoptosi per evitar la proliferació d'aquestes alteracions. Si s'introdueix una còpia normal del gen en cèl.lules tumorals s'observa que aquestes segueixen un patró de creixement més regular o que inicien processos d'apoptosi. Qualsevol d'ambdues circumstàncies és interessant per al tractament del càncer ja que això explica el perquè s'han dirigit tants esforços al desenvolupament de mètodes que permetin la inserció del gen p53 normal en diferents tumors7. A més amés, està comprovada l'acció d'aquest gen per la inhibició d'un cert nombre de proteïnes com la alpha6-beta4, amb la supressió de les quals s'aconsegeuixen aturar els processos d'apoptosi8.

La fotografia superior mostre l'aspecte de cèl.lules cancerígenes, mentre que en la fotografia inferior es poden comparar aquestes amb el desenvolupament normal que haurien d''aver seguit, l''poptosi.

Cal destacar mentre es parla de la relació entre el càncer i l'apoptosi de la implicació de dos HPV (human papillona viruses) en el cancer, un dels quals produeix la proteïna E6, que inactiva el promotor de l'apoptosi, el p53; i també del EBV (Epstein Barr Virus) que produeix una proteïna semblant a la bcl-2 i una altre proteïna que incrementa molt la producció de la bcl-2 original, fets que produeixen la resistència de la cèl.lula a l'apoptosi. Hi ha càncers, però, que es produeixen a més a més de pels alts nivells de bcl-2 pels alts nivells de FasL, que serveix per matar cèl.lules tòxiques, o per la segregació d'una molècula que inniveix l'activitat del Fasl, aquest és el cas dels càncers de pulmó i cólon.

Tot i que la formació més típica del càncer de pulmó és la produida per l'acció del tabac, que produeix alteracions en el gen p53, fet que provoca que les cèl.lules anormals siguin resistents als mecanismes d'apoptosi, és a dir, que una cèl.lula maligne continuarà dividint-se i acabarà danyant l'ADN10.

En altres casos és possible usar un adenovirus per introduir gens que produeixin factors d'expressió dels mateixos relacionats amb l'apoptosi, per exemple el factor E2F1. Aquests factors indueixen a la cèl.lula a entrar en la fase S del cicle cel.lular, de forma que la presència d'aquests factors és evidenciada a través d'assajos inmunològics. Aquesta inducció de l'apoptosi també produeix canvis morfològics en les cèl.lules (cossos apoptòtics) i a nivell del genoma les cèl.l.ules apoptòtiques sempre presenten el patró similar als “esglaons d'una escala”, quan se separen en fragments es va evidenciant que aquest tipus d'estructures no funcionen a través del gen p53 sinó que aquest inhibeix l'acció dels factors de transcripció.

Altres estudis demostren que injeccions intracel.lulars de TNF (factors de necrosi tumoral) són responsables de la inducció de l'apoptosi. Se sap també que les cèl.lules de tumors pancreàtics poseeixen baixa succeptibilitat al TNF. La realització d'una transjecció usant un plàsmid com a vector del gen R55, responsable de la senyalització de la citotoxicitat que codifica per als receptors del TNF, dins de cèl.lules cancerígenes pancreàtiques humanes, i un posterior tractament amb TNF 471 (variant del TNF) va demostrar poseir major efecte antitumoral que el TNF natiu pel qual s'indueix l'apoptosi11.

Pel que fa a la relació que s'estableix entre l'apoptosi i la SIDA, aquesta no està gaire clara, tot i que si se sap que és l'apoptosi el mecanisme que mata les cel.lules que no es toben infectades pel virus. Mentre que si parlem dels trasplantaments d'organs, el que se sap referent a aquest camp és que parts dels cos com la cambra anterior dels ulls conté grans concentracions de FasL, fet que fa pensar en la importància d'aconseguir aquestes concentracions en zones com el cor o el fetge per aconseguir evitar els rebutjos i matar les possibles cèl.lules anormals que s'hi poden trobar9.

Un cop coneguda l'apoptosi, els seus mecànismes, els gens que hi estan involucrats i com és el seu funcionament i procés cal tenir una especial atenció en el que aquesta pot significar per als estudis i avenços de la biologia cel.lular ja que està intimament lligada amb enfermetats com el càncer, on aconseguir que la cèl.lula mori avans de desenvolupar processos cancerígens o fer que aquesta se suicidi quan encara s'està a temps de salvar la resta de cèl.lules vives pot significar la quasi total dominació de la malaltia. Tot i així els avenços en aquest camp encara no estan gaire desenvolupats i cal un nou descobriment per donar el pas definitiu ja que els estudis es troben gairebé estancats.

Per una altra banda també hi ha un gran nombre de nous estudis destinats a trobar la relació de l'apoptosi amb diferents malalties com la SIDA o en els trasplantaments d'organs, tot i que la informació referent a aquest tema no és gaire extensa.

Per acabar, cal remarcar la importància de l'apoptosi per entendre la cèl.lula ja que aquesta ens indica que quan la cèl.lula deixa de ser útil té uns mecanismes pròpis que la fan desapareixer per no malmetre el teixit, l'organ o el cos d'aquell individu de qui formen part.

1.- Anònim. Apoptosi. URL: http://www.geocities.com/HotSpings/Resort/9464/apopgral.html. 17-11-99.

2.- Miguel Eduardo Jörg. Actualizaciones de la apoptosis. URL:

http://www.geocities.com/HotSprings/6178/9-1-15.htm. 24-11-99.

3.- Anònim. Patologia Celular. URL:

http://escuela.med.puc.cl/publicaciones/PatologiaGeneral/2PatologiaCelular/2-14apoptosis.htm. 24-11-99.

4.- Anònim. URL:

http://www.ccc.nottingham.ac.uk/~mpzjlowe/books/pathology.html. 27-11-99.

5.- Anònim. URL:

http://www.cellsalive.com. 17-11-99.

6.- URL:

http://www.estrelladigital.es. 24-11-99.

7.- Anònim. Terapia génica y apoptosis. URL:

http://www.geocities.com/HotSprings/Resort/9464/tergenyapop.htm. 17-11-99.

8.- SciMedWeb. Molecular Breast Cancer. URL:

http://www.geocities.com/HotSprings/spa/3430/intro1.htm. 27-11-99.

9.- Anònim. Guia sobre el ciclo celular & mitosis. URL:

http://www.biologia.arizona.edu/cell/tutor/mitosis/09b.html. 24-11-99.

10.- Anònim. Se puede inducir apoptosis por otros mecanismos. URL:

http://www.geocities.com/HotSprings/Resort/9464/apopomec.htm. 17-11-99.

11.- Bachelda RE, Ribick MJ, Marchetti A, Falcioni R, Saddus S, Davis KR, Mercurio AM. p53 inhibis alpha6beta4 IntegrinSurvival Signaling by Promoting the Caspasa 3-dependent Cleavage of AKT/PKB. J Cell Biol 1999 Nov 29; 147 (5): 1063-1072.

QUE ES I QUINA FUNCIO TE EN EL CONTEXT DE LA BIOLOGIA CEL.LULAR ACTUAL.

INDEX

QUE ES L'APOPTOSI

COM ES PRODUEIX L'APOPTOSI

L'APOPTOSI I LA NECROSI: DOS TIPUS DE MORT CEL.LULAR DIFERENTS

L'APOPTOSI I LA BIOLOGIA CEL.LULAR ACTUAL

REFERENCIES BIBLIOGRAFIQUES

Acció del FasL reaccionant amb el Fas d'una cèl.lula tòxica per tal d'eliminar-la mitjançant els mecanismes d'apoptosis.

5

L'esquema ens permet seguir l'activació del'apoptosi a través del TNF, que segueix diferents camins per activar una serie de molècules que donaran lloc a l'apoptosi.

En la imatge de la dreta es pot

observar el procés que segeuix

l'apoptosi en quatre imatges,

que ens mostren, mitjançant

una il.lustració i una fotografia,

com la cèl.lula va desapareixent

fins deixar buit el lloc que ocupava.

4

9

INTRODUCCIO

RESUM

CONCLUSIO