Antivirales

Vacunas víricas. Nucleósidos. Amantadina. Aciclovir

  • Enviado por: Francisco J. Molina
  • Idioma: castellano
  • País: España España
  • 13 páginas

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J05. ANTIVIRALES VIA GENERAL

(Ver también los grupos J07: VACUNAS VIRICAS y V02A1A: ESTIMULANTES INMUNITARIOS ESPECIFICOS)

L

a clasificación de los antivirales es relativamente sencilla de momento porque hay muy pocos virus susceptibles de quimioterapia eficaz. Con cierta frecuencia aparece en la literatura la división en nucleósidos y no nucleósidos, siendo los primeros análogos de bases púricas o pirimidínicas capaces de sustituir a las naturales e interferir en el proceso de replicación del DNA viral. Puesto que el proceso de replicación es muy parecido al de la célula huésped, estos medicamentos son por lo general demasiado tóxicos para uso sistémico y se emplean sólo en aplicación tópica (ver: antivirales topicos y antivirales oftalmologicos). Una excepción a esta regla son los fármacos que sean capaces de distinguir, por cualquier mecanismo, entre célula normal e infectada. Ejemplos son el aciclovir o la ribavirina, que pasan a la forma activa por la acción de un enzima que sólo se encuentra en las células infectadas.

Los antivirales no nucleósidos agrupan a los que actúan por mecanismos distintos de la interferencia con la DNA-polimerasa viral, y por tanto, es un grupo heterogéneo. Es mucho más práctico dividir los antivirales en:

  • activos frente a virus de la gripe

  • activos frente a virus del grupo herpes

  • activos frente a virus de la inmunodeficiencia humana

Los interferones (ver grupo L01F1A) han mostrado eficacia antiviral frente a otros tipos, notablemente los de la hepatitis B y C y el condiloma acuminado.

J05A1A. Antivirales activos contra influenza

El único medicamento de este grupo comercializado en España es la amantadina, también usado como antiparkinsoniano.

La amantadina es eficaz solamente contra el virus gripal del tipo A y actúa al parecer impidiendo la penetración del virus en la célula huésped. Tiene un eficacia muy alta (70-90%) como preventivo si se administra durante todo el período de exposición. La dificultad de establecer el período de riesgo y consideraciones económicas y de comodidad para el paciente hacen preferible la vacunación si ésta es factible. Otro inconveniente del uso indiscriminado es la aparición de cepas resistentes.

También es capaz de disminuir significativamente la sintomatología de la gripe declarada, si la administración comienza dentro de las 48 horas del comienzo de los síntomas y se mantiene hasta 48 horas después de su remisión.

Hay evidencias que sugiere que la dosis de 100 mg/día puede ser eficaz. Es recomendable usar este nivel de dosificación en mayores de 65 años, pacientes con riesgo de ataques convulsivos y adultos que sufran efectos secundarios significativos con la dosis normal de 200 mg/día.

J05A2A. Antivirales activos frente a herpesvirus

Comprende los virus del Herpes simplex tipo 1 y 2, de varicela-zóster, el virus de Esptein-Barr y los citomegalovirus. Todos los medicamentos del grupo son nucleósidos: el aciclovir y congéneres son activos preferentemente frente a los virus de herpes simplex. El ganciclovir y cidofovir actúan especialmente sobre los citomegalovirus.

El aciclovir penetra en todas las células del organismo pero solamente en células infectadas se convierte en forma activa, por fosforilación mediante una timidinkinasa viral.

Con buena eficacia frente a herpes simplex (no tanta frente al zóster) y relativamente libre de efectos adversos se ha convertido en el tratamiento antiherpes de referencia. Sus indicaciones se recogen en el Cuadro I.

CUADRO I. INDICACIONES DEL ACICLOVIR

INDICACION

POSOLOGIA

OBSERVACIONES

TOPICO

Herpes labial o genital

5 aplicaciones diarias de la crema.

La aplicación tópica es menos efectiva que la oral o parenteral en herpes genital. En el herpes labial, los beneficios del aciclovir en general, y de los preparados tópicos en particular, parecen muy escasos.

Queratitis por herpes simples

5 aplicaciones diarias de la crema oftálmica

En infecciones superficiales hay poca diferencia entre los antivirales tópicos (ver GRUPO S01D), pero si hay afectación profunda el aciclovir es la mejor elección.

ORAL

Herpes labial o genital primario o secundario

200 mg 5 veces al día.

Tratar durante 10 días el primer episodio y durante 5 días las recurrencias.

Profilaxis de herpes recurrente

400 mg 2 veces al día.

Los tratamientos preventivos deben reservarse a pacientes que sufran más de 6 ataques anuales.

Infección mucocutánea de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos

200-400 mg 5 veces al día durante 10 días.

Para profilaxis de este tipo de infecciones se usan pautas de 200 mg 3 veces al día o de 800 mg 2 veces al día.

Varicela en pacientes inmunocompetentes

20 mg/kg 4 veces al día (máximo 800 mg/día) durante 5 días.

Comenzar dentro de las 24 h. de la aparición de la erupción. No debe esperarse gran beneficio en casos benignos. El tratamiento tiene interés cuando hay riesgo de cuadro intenso o complicado.

Herpes zóster

800 mg 5 veces al día durante 5-7 días.

El tratamiento debe comenzar dentro de las 72 horas de la aparición de la primera erupción. Se obtiene reducción de la intensidad y duración de las lesiones y del dolor, pero debe esperarse poco beneficio en la neuralgia posherpética. El tratamiento tiene interés sobre todo cuando existe dolor intenso o afectación oftálmica (a veces se asocia un tratamiento con aciclovir oftámico, pero éste añade poco a la terapia oral). También en casos de inmunodeficiencia (ver tratamiento del SIDA mas adelante).

PARENTERAL

Encefalitis por herpes simplex

10 mg/kg 3 veces al día durante 10-14 días.

El tratamiento es tanto más eficaz cuanto antes comience.

Herpes simplex neonatal

10 mg/kg 3 veces al día durante 10-14 días

El aciclovir no es más eficaz que la vidaravina en esta indicación, pero es menos tóxico y más fácil de usar.

Infecciones graves por herpes simplex o zóster en pacientes inmunocompetentes.

5 mg/kg 3 veces al día durante 5 días.

La terapia parenteral no suele ser más eficaz que la oral, pero el tiempo hasta curación completa es menor.

Infecciones mucocutáneas de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos

5 mg/kg 3 veces al día durante 7-10 días.

Alternativa al tratamiento vía oral (ver más arriba)

Infecciones de varicela o herpes zóster en pacientes inmunodeprimidos

10 mg/kg 3 veces al día durante 7-10 días.

El inconveniente principal es que la biodisponibilidad del aciclovir por vía oral es baja e irregular (15% a 30% de absorción). Esto obliga a la administración cinco veces al día si se quieren mantener niveles sanguíneos elevados. Posteriormente se han introducido profármacos que mejoran la absorción.

Valaciclovir es un derivado que se transforma en aciclovir en el intestino y el hígado durante la absorción oral. La biodisponibilidad (expresada en aciclovir) es del orden del 54%.

Famciclovir tiene una biodisponibilidad del 77%, pero a diferencia del anterior no es un profármaco del aciclovir sino de otro nucleósido de acción parecida: el penciclovir, aun menos adecuado que el aciclovir para absorción oral. Una vez absorbido, el penciclovir tiene algunas diferencias cinéticas con al aciclovir (la permanencia intracelular de la forma activa es muy superior, la afinidad por la DNA-polimerasa es inferior) pero a efectos de resultados clínicos deben considerarse equivalentes.

La única ventaja de estos profármacos sobre el aciclovir está en la comodidad de administrar dos ó tres veces al día en lugar de cinco veces, con una eficacia marginalmente superior. Esto se hace notar sobre todo en las infecciones por herpes zóster, que obligan a dosis altas de antiviral. Por vía tópica o parenteral, no hay alternativas al aciclovir.

Ganciclovir es menos activo que el aciclovir frente a virus del herpes, pero 33 veces más activo “in vitro” frente a citomegalovirus. Por esta razón ha encontrado aplicación en infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, pese a que no es un medicamento cómodo de usar, por la necesidad de vía intravenosa y por la toxicidad hematológica. Antiviral, análogo estructural de la citidina, activo frente al citomegalovirus humano (CMV).

Cidofovir penetra en las células donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir, el cual suprime la replicación del CMV mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral, a través de la inhibición selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que el ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no depende ni es facilitado por las infecciones virales. Su acción prolongada se debe a que la semivida del difosfonato de cidofovir dentro de las células es de 17 a 65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. El tiempo de progresión de la retinitis por CMV en pacientes tratados con cidofovir fue de 120 días, frente a 21 días en los no tratados. Algunas eepas de CMV resistentes a ganciclovir pueden ser susceptibles a cidofovir. Parece haber resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet.

J05A3A. Antivirales activos contra VIH.

En estos momentos, los medicamentos antiretrovirales se dividen en dos subgrupos:

Inhibidores de la transcriptasa inversa (retrotranscriptasa)

  • Didanosina

  • Estavudina

  • Lamivudina

  • Nevirapina

  • Zalcitabina

  • Zidovudina

Inhibidores de la proteasa

  • Indinavir

  • Nelfinavir

  • Ritonavir

  • Saquinavir

Considerados aisladamente, todos los anti-VIH tiene dos limitaciones importantes: la incapacidad de erradicar totalmente el virus y la aparición de resistencias. Sin embargo, por razones que veremos en otro apartado, un cambio importante en el tratamiento actual del SIDA es el abandono de la monoterapia en favor de tratamientos combinados con dos o tres antivirales. Por este motivo la comparación directa de los medicamentos del grupo tiene poco sentido.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa en uso clínico son todos nucleóticos. Por analogía estructural con los nucleótidos naturales, son capaces de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de RNA infectante. Actúan como terminadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de DNA en formación, pero es incapaz de unir de ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del DNA viral a la dotación genética de la célula infectada.

La zidovudina fue el primer medicamento anti-SIDA, el más experimentado y se considera todavía la base del tratamiento. Puesto que los medicamentos de este grupo se usan ahora en parejas, los criterios que deben tenerse en cuenta en la selección son los efectos adversos (no deben ser aditivos) y la inducción de resistencias (no deben ser cruzadas).

Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rigue para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es más potente que la zidovudina sóla sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado.

La mayor peculiaridad de la nevirapina es su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales (de hecho, se parece más a la carbamazepina o a los antidepresivos tricíclicos). No parece presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recomendado).

Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenas protéicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias proteínas estructurales.

Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias.

De los cuatro medicamentos comercializados, el indinavir parece el mejor en términos de relación eficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero tiene una indicencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condición, que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera elección. Sin embargo, por el momento, es indinavir el fármaco del grupo que mejor balance eficacia/toxicidad (incluyendo interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer tratamiento, siempre en combinación con uno o dos inhibidores de la retrotranscriptasa.

J05A4A. Otros antivirales

La ribavirina es un nucleósido que actúa interfiriendo los enzimas que intervienen en la replicación del virus. Tiene el mayor espectro de acción de los antivirales actuales, incluyendo gérmenes responsables de infecciones respiratorias (virus sincitiales, influencia A y B), herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa.

La única presentación autorizada en España es una especialidad de uso hospitalario para administración en aerosol, que está indicado exclusivamente en niños con infecciones graves del tracto respiratorio inferior debidas a virus sincitiales.

Se están haciendo ensayos en otras enfermedades como herpes, gripe y SIDA, pero son aplicaciones en fase experimental y es imposible en estos momentos hacer recomendaciones. El caso más claro de utilidad es en el tratamiento de la fiebre de Lassa (por vía IV), porque no hay alternativas.

Para conseguir concentraciones eficaces en vías respiratorias, dentro de condiciones aceptables de seguridad, precisa de administración en aerosol. Este es un inconveniente que tendrá que ser superado de alguna forma antes de que el medicamento pueda adquirir mayor difusión.

TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS EN EL SINDROME
DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)

TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH

El tratamiento del SIDA ha sufrido un profunda reconsideración debida a dos hechos fundamentales.

El conocimiento de la cinética viral.

Hasta hace poco se creía que el largo período de latencia entre la infección y la aparición de sintomatología de SIDA se correspondía con una etapa letárgica de la replicación del VIH. La puesta a punto de técnicas de identificación del VIH en plasma ha permitido saber que esto no es así. Por el contrario la primera fase de la infección se caracteriza por una replicación extraordinariamente rápida del virus en tejido linfoideo, que se contrarresta por la aceleración de las tasas de producción y destrucción de las células de defensa inmunitaria. Más de un 30% de los VIH en plasma se renuevan diariamente (semivida viral de menos de dos días) y el ritmo de reemplazo de células CD4 plasmáticas es de 1 millón al día, entre 10 y 100 veces el ritmo normal.

La enfermedad aparece cuando el sistema inmunitario pierde la carrera frente a la infección. Este concepto tiene dos aplicaciones:

  • Explica la escasa eficacia de la monoterapia. La facilidad de mutación y la rapidez de replicación garantiza la aparición y diseminación de cepas resistentes a cualquier medicamento. El VIH es bastante estable genéticamente, pero es debido a que la mayoría de las mutaciones no son viables.

  • Al parámetro tradicional de evaluación de la progresión de la enfermedad, el recuento de las células CD4, se ha añadido un segundo: la medida de la carga viral (número de cadenas de ARN viral por ml de plasma). El primero mide el estado de las defensas, el segundo la potencia del invasor. Un recuento bajo de CD4 indica una fase avanzada de la enfermedad, una carga viral alta es pronóstico de evolución rápida.

Las mejoras en el tratamiento antirretroviral.

Las innovaciones han sido fundamentalmente dos:

  • Los resultados de ensayos clínicos que demuestran que el tratamiento combinado de dos antirretrovirales tiene mejores resultados que la clásica monoterapia con zidovudina.

  • La introducción de medicamentos con mecanismos de acción distinto de la inhibición de la transcriptasa inversa, notablemente los inhibidores de la proteasa.

TRATAMIENTO DEL SIDA

Las dos circunstancias antes citadas han llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con fuerza al SIDA, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar la aparición de resistencias. El mínimo es ahora la combinación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa, y el régimen normal dos inhibidores de transcriptasa más un inhibidor de proteasa. Las limitaciones principales para usar la fuerza terapéutica máxima son de tipo económico y la aparición de efectos secundarios. Esto obliga a individualizar la terapia en función de la carga viral, el recuento de CD4 y los antecedentes de resistencias y de reacciones adversas al tratamiento previo.

Las recomendaciones de tratamiento están en continua revisión.

Recuento de linfocitos CD4 (por µl)

Carga viral

Recomendaciones terapéuticas

> 500

<10.000

Sin tratamiento antiviral.

10.000-30.000

Uso según el estado general del paciente, de una asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa

>30.000

Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa.

200-500

<10.000

Uso según el estado general del paciente, de una asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa

10.000-30.000

Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa.

>30.000

Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa más un inhibidor de proteasa

< 200

Cualquiera

Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa más un inhibidor de proteasa

La zidovudina sigue siendo el puntal del tratamiento para los pacientes que no han tenido exposición previa a la misma. Las siguientes combinaciones de inhibidores de la transcriptasa (agrupadas y ordenadas de mayor a menor demostración de eficacia clínica) se consideran efectivas:

1 Zidovudina + Didanosina o Zidovudina + Zalzitabina

2 Zidovudina + Lamivudina

3 Didanosina + Estavudina o Estavudina + Lamivudina

Las restantes combinaciones apenas tienen evidencia clínica de eficacia y son por tanto menos recomendables. En particular la combinación didanosina + zalzitabina puede dar lugar a toxicidad aditiva y presentar resistencia cruzada por una mutación única en el codon 184 del VIH.

En cuanto a los inhibidores de proteasa, razones de buena absorción y menores efectos adversos inducen a elegir el indinavir, pero otros motivos, sobre todo el problema de las resistencias, pueden hacer que otro sea preferible.

Los pacientes que estén actualmente bajo tratamiento con zidovudina deben ser reevaluados para adaptarlos a las nuevas pautas terapéuticas. Puesto que hay que contar con un cierto grado de resistencia a la zidovudina, estos casos presentan un problema especial y el tratamiento debe ajustarse a la evolución del paciente, la respuesta previa a la zidovudina y la carga viral. Puede estar justificado aquí la introducción temprana de inhibidores de la proteasa, pero nunca en monoterapia.

TRATAMIENTO DE LA INFECCION PRIMARIA

Se refiere al período de 4 a 7 semanas de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso mediante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período no ha podido someterse aún a ensayo clínico, pero se recomienda que los pacientes en esta situación sean sometidos durante seis meses al régimen de al menos dos inhibidores de transcriptasa y, de ser apropiado, un inhibidor de proteasa. Estos casos deberían estar bajo un protocolo especial de estudio con el fin de reunir cuantos antes datos acerca de la efectividad del tratamiento.

TRATAMIENTO DE LA EXPOSICION PROFESIONAL

El caso más común es la punción accidental con agujas u otro material contaminado. Las estadísticas dan un riesgo promedio de infección del 0,3%, pero depende mucho de la carga infectante, que a su vez depende de la cantidad de material inoculado y del contenido en RNA viral de dicho material.

Hay datos indicativos de que el tratamiento con zidovudina reduce en un 80% el riesgo de infección, pero las recomendaciones actuales son un régimen de cuatro semanas con dos inhibidores de la transcriptasa (a ser posible, distintos del que toma el paciente origen de contaminación). Añadir un inhibidor de proteasa en caso de carga infectante elevada.

Los centros donde se manipule material biológico de enfermos de SIDA deberían tener un protocolo de actuación de urgencia para estos casos.

PREVENCION DE LA TRASMISION PERINATAL

La mayor parte de los cuadros pediátricos derivan de la transmisión vertical materno-infantil. El índice de infección neonatal está entre el 14% y el 35% según los estudios, y se puede reducir significativamente (pero no eliminar del todo) con una terapia con zidovudina durante el embarazo (100 mg 5 veces al día, oral, desde la semana 14), en el parto (infusión IV) y al recién nacido (2 mg/kg 4 veces al día durante 6 semanas, comenzando antes de las 8-12 horas del nacimiento).

Este régimen es bastante satisfactorio en madres con recuentos de CD4>200 y sin exposición previa a la zidovudina, pero no hay que contar que lo sea tanto en otras condiciones. Sin embargo el desconocimiento del potencial teratógeno de la mayoría de los antirretrovirales hace que los expertos sean muy cautos en cambiar de régimen. Por consiguiente la zidovudina sigue siendo de momento la base de la prevención. Una alternativa sugerida por el Comité Asesor sobre el SIDA para mujeres bajo tratamiento prolongado con zidovudina y carga viral elevada en el tercer trimestre del embarazo es instaurar un régimen más potente durante las 2-3 semanas previas al parto, en el contexto de protocolos de investigación.

TRATAMIENTO DE INFECCIONES OPORTUNISTAS

Las tablas que figuran a continuación son una recopilación de tratamientos antiinfecciosos utilizados en el SIDA. Se adjunta a cada uno los comentarios pertinentes, pero deben tenerse presente además las siguientes consideraciones de carácter general:

  • Se incluyen los tratamientos recomendados para la mayoría de infecciones por patógenos oportunistas, pero no las provocadas por patógenos habituales que responden bien al tratamiento convencional, como por ejemplo Salmonella o M. tuberculosis. Estos tratamientos figuran en otras secciones del CATALOGO.

  • Tener presente que la infección múltiple es corriente, lo cual complica el diagnóstico, el tratamiento y la evaluación de resultados. Recordar especialmente que la persistencia o reactivación de ciertos síntomas (fiebre, etc.), puede no ser debida a fracaso del tratamiento sino al inicio de un proceso infeccioso diferente.

  • Hay que contar con una incidencia elevada de efectos adversos debido a la necesidad de terapias agresivas, al tratamiento simultáneo de varios procesos concurrentes y a la especial sensibilidad que parecen tener los enfermos de SIDA a los efectos iatrogénicos, sobre todo de tipo dermatológico y hematológico. Tener previstas medidas correctoras, si son aplicables.

  • La mayoría de los tratamientos no logran erradicar totalmente al agente causante. La recurrencia es frecuente y hay que contar con la necesidad de tratamientos profilácticos una vez superada la fase aguda.

Neumonía por Pneumocystis carinii

Episodio agudo:

  • Trimetoprim 5 mg/kg + Sulfametoxazol 25 mg/kg (TMP/SMZ). Cuatro veces al día vía oral o i.v.

  • Pentamidina. 4 mg/kg/día vía i.v.

  • Atovacuona. 750 mg tres veces al día, vía oral.

  • Trimetoprim 5 mg/kg, cuatro veces al día + Dapsona 100 mg/día. Ambos vía oral

  • Clindamicina 600 mg tres veces al día + Primaquina 15 mg al día. Ambos vía oral.

Los tratamientos deben durar 21 días. En ningún caso menos de 14 días.

La eficacia de los dos tratamientos más experimentados: TMP/SMZ y pentamidina es prácticamente la misma: alrededor del 80% en el primer episodio y algo menor en las recurrencias. La mayoría de los autores recomiendan comenzar por TMP/SMZ.

La incidencia de efectos secundarios es muy alta: del orden del 60% o más de los pacientes. Los enfermos de SIDA son mucho más sensibles a los efectos adversos del TMP/SMZ que la población en general. Los episodios de náuseas y vómitos pueden prevenirse administrando antes un antihemético o metoclopramida.

El TMP/SMZ es igual de eficaz por vía IV y oral. Es común iniciar el tratamiento por vía IV lenta, debido al estado general del paciente, pero no hay inconveniente en comenzar con las mismas dosis y pautas por vía oral si la hipoxia no es demasiado severa (Pa O2 >60 mm Hg), o en cambiar a vía oral cuando las condiciones del paciente lo permiten.

La inyección IM de pentamidina isetionato es dolorosa. Usar la vía IV lenta (en 60 a 120 minutos) siempre que sea posible.

La atovacuona (aún no comercializada en España) es una alternativa al TMP/SMZ por vía oral. Es menos tóxica, pero algo menos eficaz.

La pentamidina en aerosol carece de los numerosos efectos adversos asociados con la administración parenteral, pero la mejoría es más lenta, las recaídas más frecuentes y no es activa en procesos extrapulmonares, por lo cual no se recomienda como tratamiento, salvo imposibilidad de usar los citados como de elección. En cambio es útil en regímenes profilácticos (ver después).

Las asociaciones TMP/dapsona y clindamicina/primaquina tienen incidencia menor de efectos adversos y son eficaces en infecciones leves a moderadas, pero son tratamientos menos experimentados. Como también sucede con la atovacuona, la administración oral los hace poco adecuados para pacientes demasiado graves para ser tratados por esta vía.

El protocolo recomendado es: TMP/SMZ; si no hay respuesta en 5-7 días usar pentamidina. Si no hay respuesta en 5-7 días usar TMP/Dapsona. Estos plazos de espera pueden acortarse si el estado del paciente se deteriora. Los índices de respuesta a otra medicación en caso de fracaso el TMP/SMZ parecen ser bastante bajos. En pacientes con alergias a las sulfamidas debe descartarse el TMP/SMZ como primera elección.

Tratamiento del cuadro inflamatorio.

Los mayores de 13 años con disfunción pulmonar moderada a severa, evidenciada por PO2 arterial <70 mmHg o gradiente arterial/alveolar mayor de 35mmHg, deben ser sometidos a tratamiento concurrente con corticoides con la pauta siguiente:

Dias Prednisona vía oral:

1 a 5 40 mg dos veces al día

6 a 10 40 mg una vez al día

10 a 21 20 mg una vez al día

- El uso concurrente de corticoides ha sido muy discutido por la evidente posibilidad de agravar la deficiencia inmunitaria, pero varios ensayos clínicos han demostrado que resulta beneficiosa y sin grandes efectos adversos. Un panel de expertos ha examinado los resultados y ha emitido la recomendación que figura arriba.

Tratamientos profilácticos.

Candidatos a profilaxis:

  • Pacientes que hayan sufrido al menos un episodio de neumonía por Pneumocystis.

  • Pacientes con infección por VIH sin episodio previo de neumonía, si el recuento de CD4+ es inferior a 200/mm3, o inferior al 20% del total de linfocitos.

  • Pacientes con infección por VIH sin episodio previo de pneumonía que tengan fiebre (>38°C) de origen desconocido durante al menos dos semanas, o bien candidiasis orofaríngea.

Regímenes profilácticos:

- Adultos:

  • 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ una vez al día ó 3 veces por semana, vía oral.

  • 100 mg/día de dapsona.

  • Pentamidina isetionato en aerosol, 300 mg al mes, administrados con nebulizador Respirgard II.

La dapsona parece la mejor alternativa en los pacientes que no pueden tolerar el TMP/SMZ, pero a dosis tan altas de dapsona la tolerancia no es buena tampoco y en parte es cruzada con el TMP/SMZ.

Se ha ensayado un régimen de 50 mg/día combinado con 50 mg semanales de pirimetamina.

El aerosol de pentamidina es mejor tolerado pero menos eficaz y sólo debe emplearse cuando los regímenes anteriores produzcan efectos secundarios intolerables.

- Niños de más de 1 mes: 150 mg/m2/día de TMP + 750 mg2/día de SMZ en dos tomas. Tres días consecutivos cada semana.

Si no tolera el TMP/SMZ, una toma diaria de 2 mg/kg de dapsona, sin superar los 100 mg. Como alternativa, a los niños mayores de 5 años que no toleren el TMP/SMZ puede admnistrarse pentamidina en aerosol (300 mg una vez al mes).

Encefalitis por Toxoplasma gondii

- Episodio agudo:

Sulfadiazina (dosis de carga de 4 g, seguida de 1 g cada 6 horas) + Pirimetamina (dosis de carga de 100 mg, seguida de 25 mg diarios) Ambos vía oral.

- Prevención de reactivaciones: Sulfadiazina (1 g) + Pirimetamina (25 mg) en días alternos.

Hay acuerdo en que la asociación sulfadiazina/pirimetamina es el tratamiento de elección, pero existen ligeras discrepancias en lo referente a las dosis. Pueden encontrarse en la literatura recomendaciones de 50,75 ó 100 mg/día de pirimetamina. Las dosis que damos tienen carácter indicativo, sin pretensión de que sean las pautas más efectivas.

Algunos autores recomiendan añadir al tratamiento 5 a 10 mg diarios de leucovorina cálcica, para minimizar el riesgo de anemia megaloblástica.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento. Las recomendaciones actuales son entre tres y seis meses. El tratamiento del ataque agudo no logra eliminar los quistes y por ello es preciso instaurar una terapia preventiva de las reactivaciones. Una posible alternativa de la recomendada arriba es pirimetamina/sulfadoxina una vez a la semana.

Los tratamientos alternativos actuales para el ataque agudo son menos eficaces que el recomendado. La clindamicina a dosis muy altas puede atravesar la barrera hematorraquídea en condiciones de inflamación. Los resultados de los ensayos han sido variables, pero en estos momentos es posible que la mejor recomendación en pacientes que no puedan tolerar las sulfamidas sea 25 mg/día de pirimetamina más 900 mg de clindamicina IV cada 6 horas.

Candidiasis buco/esofágica

- Cuadro agudos: Fluconazol 50 mg/día durante 1-2 semanas.

- Prevención de recurrencias: Fluconazol 150 mg una vez a la semana.Otros imidazoles como el ketoconazol y el itraconazol son también eficaces, pero requieren dosis altas porque se absorben mal por la deficiente

producción de ácido gástrico en muchos pacientes de SIDA. Usar 400 mg/día de ketoconazol o 200 mg/día de itraconazol. Pueden ser eficaces en cepas resistentes al fluconazol, y viceversa. En caso de resistencia generalizada a los antifúngicos imidazólicos usar anfotericina B IV (0,5 mg/kg/día durante 14 días). La recurrencia es frecuente, por lo que muchas veces es necesaria la terapia de mantenimiento y una higiene bucal adecuada.

Criptococosis (meningitis o enfermedad diseminada)

- Episodio Agudo: Anfotericina B (i.v) + Flucitosina (oral) o Fluconazol 400 mg/día, oral

- Prevención de recurrencias: Fluconazol: 200 mg/día oral.

Se recomienda normalmente 0,5-0,7 mg/kg/día de anfotericina B y 75-150 mg/kg/día de flucitosina dividida en 4 tomas. Muchos pacientes no pueden tolerar la flucitosina y algunos autores dudan de que merezca la pena.

El fluconazol proporciona una alternativa terapéutica más cómoda y más segura. La impresión actual es que la eficacia es equivalente pero el efecto tarda más en manifestarse. Posiblemente sea mejor seguir usando anfotericina B en casos graves o en curso de deterioro rápido.

La duración del tratamiento debe ser un mínimo de seis semanas, procurando no exceder una dosis total de 2,5 g de anfotericina B. Una estrategia de tratamiento es usar el régimen anfotericina B/flucitosina durante las dos primeras semanas y continuar con fluconazol hasta completar las seis semanas.

El índice de buenos resultados no parece que sobrepase el 60% en las mejores condiciones. Más de la mitad recaen, por lo que en cualquier caso hay que instaurar terapia de mantenimiento. El fluconazol via oral es más cómodo, seguro y eficaz que el tratamiento semanal con 100 mg de anfotericina IV que se recomendaba antes.

Infecciones por Herpes

- Ataque agudo: Aciclovir tópico, oral o i.v

- Supresión de recurrencias: Aciclovir 200 mg 2-3 veces al día, vía oral.

Los casos leves de lesiones dermatológicas por herpes simple pueden tratarse con aciclovir tópico cada 2-3 horas. La mayor parte de los casos requieren tratamiento oral (200 mg a 400 mg, según gravedad, cinco veces al día) o en caso de no poder utilizar esta vía, tratamiento IV con 5 mg/kg cada 8 horas. El tratamiento debe durar 10 a 14 días, a veces más. En muchos se necesita un tratamiento preventivo de recurrencias. El herpes zóster suele requerir tratamientos más agresivos: hasta 800 mg oral, cinco veces al día, o 10 mg/kg IV, tres veces al día.

Usar foscarnet en casos de resistencia al aciclovir.

Infecciones por Citomegalovirus

- Ataque agudo: Ganciclovir 5 mg/kg cada 12 horas, en infusión IV de 1 hora durante 14 a 21 días. Foscarnet 60 mg/kg cada 8 horas ó 90 mg/kg cada 12 horas (en infusión IV de 1-2 h) durante 2-3 semanas.

- Prevención de recurrencias: Ganciclovir 6 mg/kg/día IV 5 días a la semana, o 5 mg/kg/día IV 7 días a la semana. Foscarnet 90 a 120 mg/kg/día administrados en 2 horas con bomba de infusión. El tratamiento es insatisfactorio.

El glanciclovir es bastante efectivo en estabilizar o mejorar la retinitis o colitis (es menos eficaz en pneumonitis), pero la terapia de mantenimiento es obligada porque la suspensión conlleva la reactivación del proceso. En uso continuado los inconvenientes del medicamento se hacen notar e incluyen la aparición de resistencias. La neutropenia es controlable con medias adecuadas pero puede ser aditiva a la de zidovudina.

El foscarnet se usa únicamente en retinitis y en general es más tóxico que el ganciclovir (nefrotoxicidad especialmente), y más difícil de administrar. Sin embargo la toxicidad no es aditiva con la de la zidovudina y posee acción anti-VIH propia. Por otra parte es activo en cepas resistentes al ganciclovir y parece poco propenso a inducir resistencias propias.

La eficacia de los dos medicamentos es muy parecida y la asociación de ambos parece ser efectiva sobre cepas resistentes, sin aumento de toxicidad, pero con el inconveniente de necesitar dos infusiones IV. La incomodidad de la administración y las recurrencias de la infección son los dos problemas principales de la terapia actual.

Aunque la biodisponibilidad es muy baja, el tratamiento oral con ganciclovir (1g 3 veces al día) es efectivo en la prevención de recurrencias y se está ensayando, con éxito incierto hasta el momento, en prevención primariade pacientes CMV-positivos y recuentos de CD4<50.

Otra alternativa, útil en retinitis, el la aplicación intraocular, por inyección o preferentemente mediante un implante intraocular que libera ganciclovir durante unos 6-8 meses. Este sistema es eficaz en mantener la remisión en el ojo afectado pero no evita la extensión de la infección al otro ojo o la afectación sistémica.

Criptosporidiosis

No hay tratamiento efectivo. La espiramicina durante 3 semanas (1g, 3 a 4 veces al día, oral) puede tener un éxito bastante limitado. Mantener el paciente hidratado y el uso de antidiarréicos inhibidores de la motilidad intestinal (ver GRUPO 2.10.5) es la parte más efectiva de la terapia.

Infecciones por Isospora belli

- Tratamiento del ataque: Trimetoprim (10 mg/kg/día) + Sulfametoxazol (50 mg/kg/día) en tres tomas, oral.

- Prevención de recurrencias: TMP (5 mg/kg/día) + SMZ (25 mg/kg/día) en dos tomas, oral.

El TMP/SMZ durante 3 semanas seguido de tratamiento de mantenimiento puede ser más eficaz que el caso anterior, pero en general les son aplicables las mismas consideraciones.

Infecciones por el complejo Mycobacterium avium-intracellulare

- Tratamiento: Clofazimina (100-200 mg/día) + Rifampicina (600 mg/día) + Etambutol (15 mg/kg/día) + Ciprofloxacina (750 mg 2 veces al día) + Claritromicina (500 mg 2 veces al día).

- Profilaxis: Rifabutina 300 mg/día, oral o Claritromicina 500 mg 2 veces al día, oral.

La profilaxis con rifabutina o claritromicina se inicia cuando el recuento de CD4 es menor de 100/mm3 y se mantiene durante toda la vida del paciente. No hay tratamiento satisfactorio para las infecciones diseminadas de M. Avium, que siguen teniendo un pronóstico muy pesimista. Los tratamientos actuales se basan en la asociación etambutol+claritromicina, a la que se añaden dos o tres fármacos más. El régimen de cinco medicamentos reseñado arriba es un caso extremo, que ilustra las pautas posológicas que se utilizan. Otros fármacos que tienen cierta eficacia son la amikacina, la azitromicina, la rifabutina y la ofloxacina, que pueden usarse en sustitución de los anteriores.

PROCESOS NEOPLASICOS

Los principales cuadros neoplásicos asociados a SIDA son el sarcoma de Kaposi y el linfoma no-Hodgkin. Otro proceso, el linfoma primario del SNC sólo aparece en cuadros muy avanzados de la enfermedad y no tiene tratamiento farmacológico satisfactorio.

El tratamiento de cuadros neoplásicos está muy condicionado por el hecho de que los efectos depresores de la médula ósea de los antineoplásicos deterioran las ya gravemente comprometidas defensas orgánicas y aumenta el riesgo de infecciones oportunistas.

Puesto que la mayoría de los cuadros terminales en pacientes con procesos neoplásicos concurrentes están asociados a infecciones y no al proceso neoformativo, la aplicación de tratamientos anticancerosos requiere prudencia y procurar ajustar siempre la terapia al mínimo imprescindible para obtener los efectos deseados.

Sarcoma de Kaposi

La elección del tratamiento inicial para el sarcoma de Kaposi depende de la extensión y localización de las lesiones, así como del grado de deterioro de las defensas orgánicas. Ambas circunstancias están, por otra parte, muy relacionadas. El tratamiento está indicado en la tabla adjunta.

Linfoma No-Hodgkiniano

La selección del tratamiento se hace de forma parecida al caso anterior, tomando en cuenta por una parte el estadio de la enfermedad (suele usarse la clasificación de Ann Arbor) y por otra el deterioro de las defensas inmunitarias.

Los regímenes terapéuticos se basan en combinaciones antineoplásicas estándar, usualmente la CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisolona) en sus versiones normal y de baja dosis. Se usa también radioterapia y un factor estimulante de colonias para corregir los efectos hematológicos.

TRATAMIENTO DEL SARCOMA DE KAPOSI

ESTADIO

TRATAMIENTO

COMENTARIOS

Lesiones cutáneas localizadas.

CD4>500/mm3

Terapia local

Principalmente por métodos no farmacológicos: excisión, crioterapia, radioterapia, etc. A veces se usa la infiltración local de vinblastina (inicialmente 0,1 mg/cm2 de lesión)

Lesiones cutáneas extensas o afectación visceral. CD4>200/mm3.

Sin antecedentes de infecciones oportunistas.

Interferón alfa

El interferón posiblemente actua como estimulante de defensas inmunitarias. Tiene la ventaja de ser poco mielosupresor y el inconveniente de que la eficacia es tanto menor cuanto más deterioradas estén las defensas. Usando interferón sólo se requieren dosis muy altas. Los regímenes recomendados son:

  • Interferón alfa-2a: 36 millones de U al día durante 8-12 semanas, vía s.c. ó i.m. Seguido de un régimen de mantenimiento tres veces por semana a la dosis más alta que tolere el paciente.

  • Interferón alfa-2b: 30 millones de U/m2 tres veces por semana.

  • La asociación con zidovudina parece tener efectos sinérgicos y la dosis de interferón puede reducirse a unos 5-10 millones de U/día. La toxicidad hematológica puede ser aditiva. En el tratamiento combinado suele comenzarse con 3 millones de U tres veces a la semana e ir subiendo según respuesta y tolerancia del paciente.

    Casos más avanzados

    Quimioterapia

    Alcaloides de vinca

    Bleomicina

    Doxorubicina

    Daunorrubicina

    Etopósido

    La tendencia actual es utilizar asociaciones a dosis bajas en lugar de monoterapia a dosis convencionales.

    La asociación vincristina+bleomicina es ahora el tratamiento más común. La combinación de los dos anteriores con doxorubicina es algo más efectiva pero también más mielotóxica. Se usa sobre todo en casos de afectación pulmonar.

    Las antraciclinas solas son efectivas pero demasiado tóxicas. Los nuevos preparados liposomales de doxorrubicina y daunorrubicina conservan la efectividad y tienen menos efectos adversos. Seguramente tendrán un papel importante en los protocolos de tratamiento.

    PROCESOS PSIQUIATRICOS

    El tratamiento de procesos psicopatológicos es muy complicado por la etiología compleja de la mayoría de ellos. Pueden deberse a:

    • El conocimiento o percepción del paciente de la naturaleza de su situación.

    • La afectación del SNC por el virus VIH.

    • La afectación del SNC por infecciones oportunistas (Toxoplasma, Criptococos, etc.).

    • Procesos neoplásicos asociados a SIDA.

    • Los efectos secundarios a la medicación de procesos infecciosos o neoplásicos.

    • Antecedentes psiquiátricos del paciente.

    • Deficiencias de nutrición.

    • Combinaciones de los anteriores.

    La evaluación en profundidad de cada cuadro probablemente requerirá el concurso de personal especializado, pero al menos en una primera fase la sintomatología de depresión, psicosis o ansiedad responde bien a la medicación tradicional, incluso mejor que algunos cuadros psiquiátricos convencionales. Tener presente que los enfermos del SIDA son también más sensibles a los efectos secundarios de los psicofármacos, sobre todo a la acción anticolinérgica.

    TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES PSIQUIATRICAS

    CUADRO

    COMENTARIOS

    Depresión

    Los enfermos de SIDA, y en particular los que tienen afectación del SNC por el virus VIH son sensibles a los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos. Elegir un medicamento con bajo poder anticolinérgico, (ej.: trazodona, si no se desea la acción sedante de este compuesto buscar una alternativa adecuada en la tabla que figura en la introducción al grupo N06). Los psicoestimulantes (anfetaminas: grupo A08 metilfenidato; grupo N06B) se suelen usar en dosis bajas para aumentar la sensación de bienestar del paciente y conseguir que colabore con el tratamiento.

    Psicosis

    Por la razón dada anteriormente, elegir un antipsicótico con baja incidencia de efectos anticolinérgicos (haloperidol, flufenazina, etc.). Los pacientes de SIDA suelen responder bien a dosis bajas de antipsicótico, pero son frecuentes las reacciones extrapiramidales, aun a dosis bajas.

    Ansiedad

    Benzodiazepinas: procurar elegir un compuesto de semivida intermedia para minimizar el efecto resaca. Algunos clínicos proponen el uso de morfina como tratamiento simultáneo de la ansiedad y los procesos diarréicos que son una característica frecuente del SIDA.